L’obesità, una malattia cronica che conta 650 milioni di persone nel mondo, rappresenta anche uno dei più gravosi unmet need della medicina moderna. La chirurgia bariatrica può fare molto per le singole persone, ma non può certo proporsi come soluzione di massa. E le diete ipocaloriche, che restano la base della strategia terapeutica dell’obesità, da sole hanno vita breve e per di più frustante. Da queste premesse, appare evidente che chiunque arrivi per primo nella corsa al farmaco contro l’obesità, si troverebbe tra le mani un blockbuster senza precedenti.
Va subito detto che non siamo ancora neppure vicini a quel traguardo, ma ci stiamo avvicinando poco a poco. E un balzo in avanti nella giusta direzione lo sta facendo Eli Lilly, con tirzepatide: il suo farmaco iniettivo monosettimanale, il primo della nuova classe dei doppi agonisti recettoriali del GLP-1 del GIP. Al congresso dell’Associazione Americana di Diabetologia (Ada), in corso a New Orleans dal 3 al 7 giugno, sono stati appena presentati i risultati dello studio SURMOUNT-1, pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine. E qui non si parla d’altro, è questo il vero ‘buzz’ del congresso, la ricerca più commentata.
Questo studio randomizzato e controllato in doppio cieco di fase 3 ha dimostrato che questo farmaco, in 72 settimane di trattamento, può arrivare a far perdere più del 20% del peso iniziale (fino a 24 Kg in chi pesava inizialmente un centinaio di chili). Un ‘first’ assoluto, un risultato mai conseguito da nessun’altra terapia farmacologica per l’obesità. Lo è stato condotto su 2.539 adulti con un indice di massa corporea o Bmi (si calcola dividendo il peso in chilogrammi per il quadrato dell’altezza in metri) superiore a 30 (la soglia per essere considerati obesi) o superiore a 27 (tra 25 e 29.9 di BMI è la fascia del sovrappeso), se presente almeno una complicanza correlata al peso (ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva notturna o malattie cardiovascolari), diabete escluso.
I partecipanti sono stati distribuiti in 4 gruppi, per ricevere il trattamento iniettivo monosettimanale con tirzepatide a diversi dosaggi (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo per 72 settimane. Obiettivi primari dello studio erano la percentuale di perdita di peso dal basale e una riduzione di peso del 5% o superiore. Il peso medio dei partecipanti all’inizio dello studio era di circa 105 Kg (BMI medio 38).
La perdita di peso media dopo 72 settimane è stata -15% nel gruppo a 5 mg/settimana di tirzepatide; di – 19,5% nel gruppo a 10 mg/settimana e di -20,9% nel gruppo a 15 mg/settimana. Le persone del gruppo placebo alla fine dello studio avevano perso il 3,1% del peso iniziale. Nei gruppi di trattamento attivo, al calo ponderale corrispondeva anche un miglioramento di tutti gli indici cardio-metabolici prespecificati. Gli effetti collaterali più frequenti con tirzepatide sono stati quelli gastro-intestinali, in genere di entità lieve-moderata, soprattutto all’inizio del trattamento, che hanno portato però alla sospensione del trattamento in una piccola percentuale di persone.
“L’obesità – commenta il principal investigator dello studio Ania Jastreboff, direttore del Weight Management and Obesity Prevention presso lo the Yale Stress Center e condirettore dello Yale Center for Weight Management dell’Università di Yale (Usa) – dovrebbe essere considerata alla stessa stregua di qualunque altra patologia cronica, con approcci efficaci e sicuri mirati contro i meccanismi alla base della malattia; i risultati di questo studio stanno proprio a suggerire che tirzepatide fa proprio questo. È un importantissimo passo in avanti nell’ampliamento delle opzioni terapeutiche per le persone con obesità. Mi piace ricordare che 9 soggetti su 10 di quelli trattati con tirzepatide in questo studio sono riusciti a perdere peso”.
Tirzepatide è una cosiddetta ‘twincretina’, un farmaco somministrato per iniezione sottocutanea, con effetti agonisti sui recettori di due ormoni intestinali (GLP-1 e GIP), implicati sia nel diabete che nell’obesità.
“Questo farmaco – ricorda a Fortune Italia il professor Giorgio Sesti, presidente della Società Italiana di Medicina interna – è stato inizialmente sviluppato come terapia per il diabete tipo 2, ma studi in modelli preclinici hanno dimostrato che il GIP riduce l’assunzione di cibo e aumenta il dispendio energetico, con conseguente riduzione del peso e, se combinato con gli effetti del GLP-1, provoca significativi effetti sulla riduzione del peso corporeo”.
Sono in molti, dunque, a considerare già tirzepatide ‘the next big thing’ nell’area cardiometabolica; lo scorso 13 maggio è stata approvata dall’Fda per il trattamento del diabete, ma non ancora approvata per l’obesità. In Europa non è approvata al momento neppure come terapia per il diabete. È ipotizzabile tuttavia che i risultati di Surmount-1 verosimilmente porteranno ad un’approvazione accelerata di questo nuovo farmaco per entrambe le indicazioni, anche nel vecchio continente.
E di tirzepatide si parlerà anche nella sessione Ada President’s Select Abstract con la presentazione dei risultati di un altro importante studio, il SURPASS-4, che confronterà l’effetto di questa twincretina con quello dell’insulina glargine su endpoint renali. Non sono ancora noti invece gli effetti di tirzepatide sugli endpoint cardiovascolari e sarà interessante vedere in futuro uno studio di confronto diretto con gli agonisti di GLP-1.
“L’obesità – ricorda Sesti – è una malattia cronica che comporta non solo un aumento della massa corporea, ma anche una serie di complicazioni che danneggiano la salute e conferiscono un aumentato rischio di mortalità. L’aumento del tessuto adiposo provoca complicazioni biomeccaniche come apnea ostruttiva notturna e artrosi, mentre le anomalie nella distribuzione e nella funzione del tessuto adiposo contribuiscono alle complicanze cardio-metaboliche quali la resistenza all’insulina, la sindrome metabolica, il prediabete e il diabete tipo 2, ipertensione, dislipidemia, steatosi epatica e malattie cardiovascolari”.
“Il trattamento basato sulle modifiche di stile di vita, ovvero dieta adeguata e attività motoria, non sempre riescono a ottenere i risultati sperati ed è quindi importante avere a disposizione farmaci in grado di ridurre il peso corporeo e le co-morbilità associate al sovrappeso in modo efficace e sicuro. In questo scenario, i risultati molto promettenti dello studio Surmount-1 con tirzepatide sembrano offrire una importante prospettiva terapeutica in particolare per i soggetti con obesità e comorbidità cardio-metaboliche”.
“Surmont-1 – sottolinea a Fortune Italia Stefano Del Prato, presidente Easd (European Association for the Study of Diabetes) è il primo di una serie di studi atti a valutare l’uso di tirzepatide per la cura dell’obesità. Tirzepatide è un nuovo e innovativo farmaco, risultato di una sofisticata ingegneria farmacologica, in grado di agire come se fosse un ‘doppio ormone’. Lo studio, presentato in occasione dell’82° Congresso della American Diabetes Association, ha fornito risultati finora, letteralmente, inattesi. Lo studio aveva reclutato soggetti con obesità che, nell’arco di 72 settimane di trattamento, hanno visto scendere il loro peso di circa il 20%. Ancor più sorprendente il fatto che dei soggetti che assumevano la dose più alta del farmaco il 40% ha presentato un calo ponderale superiore al 25%. Questi risultati aprono nuovi orizzonti. Fino ad oggi l’unica soluzione capace di raggiungere tali risultati era la chirurgia bariatrica, incapace di soddisfare le esigenze terapeutiche in un crescente numero di soggetti affetti da questa patologia”.
“Le implicazioni di una tale riduzione del peso in questi soggetti sono molteplici – aggiunge Del Prato – comportando un miglioramento della glicemia, dei lipidi e della pressione arteriosa e, con buona probabilità, anche della qualità di vita. I risultati degli altri studi del programma Surmont serviranno a chiarire ulteriori aspetti se non altri benefici di questo trattamento. Di fatto siamo di fronte a un cambio di passo nella lotta all’obesità, per la quale finora avevamo solo frecce spuntate”,
Insomma, un farmaco in grado di indurre una perdita di peso di oltre il 20% dal basale è di enorme interesse anche per la comunità diabetologica. Nel 2021 la Società Europea di Diabetologia (Easd) ha infatti introdotto come obiettivo primario di trattamento nel diabete di tipo 2 una perdita di peso del 15%.
Questo farmaco sembra dunque la chiave per raggiungere questo traguardo. Un vero e proprio cambio di paradigma che, prima dei risultati su Surmount-1, sembrava appannaggio della sola chirurgia bariatrica e che potrebbe dunque portare una rivoluzione nel trattamento del diabete di tipo 2. Anche perché sono ormai molte e convincenti le evidenze che una robusta perdita di peso nei primi anni di comparsa del diabete sarebbe in grado di ottenere una remissione di questa malattia, riportando indietro le lancette dell’orologio metabolico.
