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La carica dei farmaci (quasi) ‘una tantum’

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La vita quotidiana è sempre più frenetica e, man mano che passano gli anni, l’elenco dei farmaci da assumere anche più volte al giorno si allunga davvero tanto. Sia che si tratti di un manager iperattivo, che di un pensionato soffocato dalle scatolette di medicinali, spesso a farne le spese è la compliance, cioè l’aderenza alla terapia, che finisce col passare in cavalleria dimenticando un farmaco qui e una pillola là, salvo poi presentare il conto a distanza.

E l’industria del farmaco, conscia di questo unmet need della compliance, cerca di correre ai ripari, mettendo a punto una serie di farmaci da assumere se non proprio una tantum, quanto meno a dosaggi davvero rarefratti: da una volta ogni tre mesi, fino addirittura ad una volta l’anno. Ecco alcuni di questi farmaci di nuova generazione presentati all’ultimo congresso dell’American Heart Association.

La terapia ‘trimestrale’ contro il colesterolo

Il colesterolo alto, si sa, non è proprio una mano santa per le arterie e va dunque ridotto, se non si vuole incorrere in un infarto o in un ictus. Tra i farmaci più potenti e avanzati di questo settore ci sono gli inibitori di PCSK9 (alirocumab ed evolocumab) che si somministrano per iniezione sottocutanea (in modo simile all’insulina) ogni 2-4 settimane.

Ma c’è una novità in arrivo: recaticimab, un PCSK9 inibitore sperimentale che dimezza il colesterolo cattivo (LDL) con una punturina ogni 1-3 mesi. Il nuovo farmaco è stato testato all’interno dello studio REMAIN-2 (Recaticimab Add-On Therapy in Patients With Non-Familial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipidemia), condotto in Cina su 689 soggetti con LDL molto alto, nonostante una terapia con statina a moderata o alta intensità. Dopo 24 settimane di trattamento, avevano raggiunto il target di colesterolo LDL il 90% dei pazienti che assumeva recaticimab una volta al mese, il 95% di chi lo prendeva ogni 2 mesi e l’86% di quelli assegnati alla puntura ogni tre mesi, contro il 14-16% del gruppo di controllo.

“Studi condotti in passato – ricorda il primo autore, Xin Du, professore di cardiologia all’Anzhen Hospital e presso la Capital Medical University di Pechino – hanno evidenziato che il 30-40% dei pazienti in terapia con un PCSK9 inibitore, somministrato ogni 2-4 settimane, lo sospende entro sei mesi dall’inizio del trattamento. Un dosaggio più flessibile con recaticimab, che può essere somministrato fino a una volta ogni 3 mesi, può aumentare l’aderenza dei pazienti con ipercolesterolemia, riducendo il rischio di cardiopatie”.

Secondo le linee guida dell’AHA il target per il colesterolo LDL è sotto 100 mg/dl nella maggior parte degli adulti e di 70 mg/dl nei soggetti ad alto rischio, con alle spalle un infarto, un ictus o una forma genetica di ipercolesterolemia. Quando le statine o altri farmaci anti-colesterolo non bastano a raggiungere questi target, i medici possono aggiungere un inibitore del PCSK9.

Il farmaco che inaugura una nuova era nella lotta al colesterolo

Sempre nel campo delle dislipidemie, di recente è stato individuato un nuovo target per ridurre il cosiddetto ‘rischio residuo’ cardiovascolare (quello che rimane, anche dopo aver trattato tutti i vari fattori di rischio). Si tratta della lipoproteina(a) o Lp(a), e al congresso dei cardiologi americani sono stati presentati i risultati del primo trial nell’uomo (su 48 partecipanti, 36 trattati e 12 controlli), condotto negli Usa e a Singapore, con un farmaco sperimentale anti-Lp(a), il lepodisiran.

La nuova molecola ha ridotto la Lp(a) del 94% per quasi un anno, dopo una singola iniezione sottocutanea. “Se anche altri trial confermeranno che il lepodisiran è sicuro e in grado di ridurre infarti e ictus – sostiene Steve Nissen, direttore accademico presso l’Heart, Vascular & Thoracic Institute della Cleveland Clinic, Ohio (Usa) – questo rappresenterebbe un’ottima notizia per i pazienti perché eliminerebbe un fattore di rischio, che finora non potevamo trattare”.

Il lepodisiran, che appartiene alla nuova categoria dei siRNA (small Interfering RNA), blocca nel fegato la produzione di una proteina, l’apolipoproteina(a), componente chiave della Lp(a), ‘disabilitando’ l’RNA messaggero (mRNA) coinvolto nella sua produzione. Il lepodisiran ha inoltre una struttura chimica che lo rende resistente alla degradazione, per questo i suoi effetti sono di così lunga durata.

I livelli di Lp(a) sono determinati prevalentemente dalla genetica, più che dallo stile di vita e dall’alimentazione. La Lp(a) è una forma di colesterolo che presenta una serie di caratteristiche in comune con l’LDL (il colesterolo cattivo), come il fatto di causare la formazione di placche aterosclerotiche nelle arterie di tutto l’organismo, cioè a livello di cuore, cervello, reni, ecc. Finora non veniva dosata nelle analisi del sangue, perché non c’erano terapie disponibili, mentre al momento ce ne sono diverse nelle pipeline di varie aziende. Un livello di Lp(a) superiore a 75 nmol/dL è considerato un fattore di rischio per malattie cardiovascolari e si stima che nel mondo 1,4 miliardi di persone presentino livelli elevati di Lp(a).

Verso un trattamento ‘definitivo’ del colesterolo cattivo

Un’altra frontiera che si sta esplorando nel trattamento del colesterolo è quella delle terapie ‘gene-editing’ basate sulla CRISPR. I risultati ad interim del primo studio rivoluzionario di questo tipo, condotto nell’uomo (lo studio è stato effettuato su 9 soggetti in Nuova Zelanda e UK), sono stati presentati al congresso dell’AHA: una singola infusione endovenosa di questa terapia gene-editing ha ridotto in modo significativo i livelli di colesterolo LDL in soggetti ad alto rischio di infarto, a causa di una forma di ipercolesterolemia ereditaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote). recaticimab la VERVE-101, messa a punto dalla Verve Therapeutics di Boston, potrebbe avere effetti perduranti per decenni (lo studio avrà un follow up di 14 anni).

La VERVE-101 utilizza una tecnologia di editing del DNA in grado di ‘spegnere’ per sempre il gene PCSK9 nel fegato; si tratta del gene che gioca un ruolo cruciale nel determinare i livelli di colesterolo LDL nel sangue, attraverso il controllo del recettore per le LDL. Si stima che un adulto su 200 sia portatore di ipercolesterolemia familiare da mutazione genetica (negli Usa 1,3 milioni di soggetti); questa condizione aumenta moltissimo il rischio di cardiopatia (di oltre 20 volte rispetto alla popolazione generale) e di comparsa di infarti in età precoce.

Tenere a bada la pressione alta con un’iniezione ogni 6 mesi

Si chiama zilebesiran e al congresso dell’AHA sono stati presentati i risultati di uno studio di fase 2 che suggeriscono come, con una sola iniezione di questo farmaco sperimentale, si riesca a mettere KO la pressione alta fino a sei mesi. Lo studio KARDIA-1 è stato condotto con questa terapia sperimentale appartenente alla categoria degli interferenti dell’RNA (siRNA) che ha come target l’angiotensinogeno, un ormone prodotto soprattutto dal fegato, che gioca un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa.

“Un’ipertensione non controllata – ricorda il primo autore dello studio, George L. Bakris, professore di medicina e direttore del Comprehensive Hypertension Center della University of Chicago Medicine (Usa) – è una delle principali cause di morbilità e mortalità cardio-vascolare; ecco perché servono nuovi farmaci in grado di offrire un controllo pressorio sostenuto per lunghi periodi di tempo, per migliorare la prognosi dei soggetti ipertesi”.

Lo studio è stato condotto su 394 pazienti con ipertensione lieve-moderata e pressione sistolica (massima) media di 142 mmHg; i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 150, 300 o 600 mg di zilebesiran per iniezione sottocutanea una volta ogni 6 mesi, oppure 300 mg una volta ogni 3 mesi; oppure placebo (gruppo di controllo). Rispetto al gruppo di controllo, i soggetti che ricevevano una dose di zilebesiran presentavano in media una pressione sistolica inferiore di 10 mmHg e una riduzione dei livelli sierici di angiotensinogeno del 90%; a distanza di tre mesi i soggetti trattati con zilebesiran 300 o 600 mg presentavano una sistolica media delle 24 ore ridotta di almeno 15 mmHg, rispetto ai controlli; dopo 6 mesi, la riduzione media della sistolica delle 24 ore si attestava sui 20 mmHg.

“Questo studio dimostra che un’iniezione trimestrale o semestrale di zilebesiran può ridurre in maniera sicura ed efficace la pressione nei soggetti con ipertensione non controllata. È noto che una riduzione di sistolica uguale o maggiore a 5 mmHg si associa ad una riduzione del rischio cardiovascolare. Questi risultati dimostrano dunque – conclude Bakris – le potenzialità di zilebesiran di ottenere un controllo pressorio durevole, di migliorare l’aderenza alla terapia attraverso queste somministrazioni così distanziate e dunque di migliorare la prognosi degli ipertesi”.

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