Come ogni anno, esperti internazionali e agenzie come Clarivate si cimentano in una serie di previsioni sui nuovi trend nel settore pharma e sui possibili lanci da tenere d’occhio, anche se solo dopo le contrattazioni del prezzo e l’arrivo sul mercato si potrà capire quali dei farmaci breakthrough che vedranno la luce quest’anno diventeranno di fatto anche dei blockbuster. Tra i lanci più interessanti previsti per il 2024 ci sono i vaccini contro il virus respiratorio sinciziale, le terapie geniche per alcune patologie ematologiche ereditarie, terapie innovative contro la Bpco e per alcuni tumori difficili da trattare, ma anche una serie di ‘riformulazioni’ di prodotti già presenti sul mercato, che renderanno più facile la vita ai pazienti e alle strutture sanitarie grazie a somministrazioni più rarefatte di quelle attuali o a combinazioni a dose fissa.
Datopotamab deruxtecan (AstraZeneca/Daiichi Sankyo). Ha le carte in regola per diventare il ‘best-in-class’ dei coniugati farmaco-anticorpo anti TROP-2; si tratta di un farmaco destinato per ora a pazienti con tumore del seno HR-positivo/HER2 negativo (il 60-75% di tutti i casi) o triplo negativo anche se il suo impiego potrebbe essere esteso al tumore del polmone non a piccole cellule senza mutazioni genomiche. AstraZeneca sta anche studiando un test diagnostico per individuare i pazienti a maggior probabilità di risposta. Il principale competitor sarà sacituzumab govitecan (Gilead), first-in-class degli anticorpi coniugati contro TROP-2.
Talquetamab (Johnson & Johnson Innovative Medicine). È un first-in-class e una vera innovazione nel trattamento del mieloma multiplo refrattario o recidivante che abbia ricevuto almeno 3-4 linee di terapia; si tratta di un anticorpo bispecifico mirato contro CD3 e GPRC5D, a somministrazione sottocutanea. Tra gli effetti indesiderati, riportati in black box e condivisi con le Car-T, il rischio di sindrome da rilascio di citochine e la tossicità neurologica.
Zolbetuximab (Astellas Pharma). È un anticorpo monoclonale per il trattamento del tumore dello stomaco HER2 negativo metastatico e dell’adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, due forme difficili da trattare per le quali c’è un grande bisogno terapeutico insoddisfatto. È un first-in-class, inibitore di CLDN18.2 (claudina), una proteina in grado di promuovere la formazione di tumori, molto espressa in queste forme neoplastiche (ma anche nella metà dei tumori del pancreas, per i quali è ipotizzabile un’estensione di indicazione). Si somministra per via endovenosa ogni 3 settimane. Il principale ostacolo potrebbe essere l’adozione del test per CLDN18.2, un biomarcatore non ancora dosato di routine. Al momento non ha competitor, ma altre aziende stanno sviluppando farmaci con questo nuovo target.
Niraparib e abiraterone acetato (Johnson & Johnson Innovative Medicine). È la prima e unica formulazione combinata a dosaggio fisso di un Parp-inibitore (niraparib) e una terapia ormonale di ultima generazione (abiraterone acetato). Un passo avanti importante per i pazienti con le forme più aggressive di tumore della prostata Brca-mutato (10-15% di tutte le neoplasie della prostata) metastatico, resistente alla castrazione. Lo scorso anno la Fda americana ha approvato anche il companion diagnostic (Foundation Medicine Inc) per questo farmaco.
I competitor sono olaparib+abiraterone (AstraZeneca e MSD), e le associazioni libere (cioè in due diverse compresse) talazoparib (Pfizer) più enzalutamide (Pfizer/Astellas).
RSVpreF3 (GSK) e RSVpreF (Pfizer). Sono entrambi vaccini contro il virus respiratorio sinciziale (VRS), uno dei protagonisti della triepidemia tipica degli ultimi inverni (insieme a influenza e Covid-19). Questo virus è responsabile di gravi complicanze delle basse vie respiratorie e di vere e proprie epidemie soprattutto nei neonati e nei bimbi nati pretermine. I vaccini sono pensati per l’immunizzazione dei neonati (attraverso la somministrazione delle donne in gravidanza tra la 32° e la 36° settimana) e per gli over 60. Sono considerati una pietra miliare nella salute pubblica. I competitor nel caso dell’immunizzazione delle donne in gravidanza per la protezione dei neonati fino al 6° mese di vita sono il nirsevimab (Sanofi), un anticorpo monoclonale approvato per l’immunizzazione passiva dei bambini fino al 2° anno di vita (unico farmaco approvato per questa indicazione finora). Sono inoltre in fase di sviluppo altri candidati vaccini (ricombinante proteico, ricombinante a vettore virale, vivo attenuato, a mRNA, come quello sviluppato da Moderna e diretto contro Sars-CoV-2, influenza e VRS). Tra i possibili ostacoli, c’è la vaccine hesitancy, il timore dell’immunizzazione.
Ensifentrine (Verona Pharma). È un doppio inibitore delle fosfodiesterasi (PDE) 3 e 4, somministrato attraverso un nebulizzatore; mira a ridurre le riacutizzazioni nelle forme di broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco) moderato-severe, senza gli effetti indesiderati degli attuali inibitori di PDE a somministrazione orale. Ha attività anti-infiammatoria non steroidea e broncodilatatrice e promuove la funzione ciliare, migliorando i sintomi legati alle secrezioni bronchiali. Sarà proposta come monoterapia o come add-on a un antagonista muscarinico o a un beta-agonista long-acting. È un potenziale first-in-class (se sarà approvato), il primo da almeno dieci anni. Un ostacolo alla sua diffusione potrebbe essere la somministrazione via nebulizzatore, più difficile e ingombrante dei classici inalatori.
Exagamglogene autotemcel (Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics) e lovotibeglogene autotemcel (Bluebird bio). Sono terapie geniche una tantum dal potenziale trasformativo in quanto curative, destinate a pazienti con malattie ematologiche gravi ed ereditarie come l’anemia falciforme e la beta-talassemia trasfusione-dipendente, che al momento ha scarse opzioni terapeutiche sintomatiche e nessuna cura. Sono terapie ‘disease-modifying’, che hanno l’ostacolo degli alti costi. La terapia genica per l’emofilia B richiede un pretrattamento ablativo con chemioterapia, che può creare problemi di fertilità (a meno di non effettuare la criopreservazione di ovociti o spermatozoi, che genera altri costi). La terapia genica per l’anemia falciforme ha una black box per rischio onco-ematologico che richiede un monitoraggio a vita. In entrambi i casi la somministrazione può essere fatta solo presso centri superspecializzati nelle terapie geniche complesse.
Efanesoctocog alfa (Sanofi per gli Usa/Sobi per Europa e altri mercati). È il primo fattore VIII per infusione endovenosa a somministrazione settimanale per i pazienti con emofilia A. Riduce il carico della terapia sostitutiva che, con altre formulazioni, richiede 2-3 infusioni a settimana. I competitor sono alcune terapie a somministrazioni sottocutanea e le terapie geniche in arrivo. Secondo gli esperti, Efanesoctocog alfa si candida a diventare leader di mercato nel segmento della terapia sostitutiva con fattore VIII.
Mirikizumab (Ely Lilly Company). È un anticorpo monoclonale anti-IL-23 (subunità p19), approvato come first-in-class per la colite ulcerosa e potrebbe diventare il terzo di questa classe approvato anche per la malattia di Crohn. In fase di induzione va somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane (per tre volte).
Il mantenimento prevede una somministrazione per via sottocutanea mensile. Se approvato anche per il Crohn, verrà probabilmente riservato a pazienti refrattari alla terapia con inibitori di TNF-alfa o che non abbiano risposto ad altri biologici. Nella colite ulcerosa è un first-in-class ma sarà probabilmente presto affiancato da due competitor della stessa classe, risankizumab (AbbVie) e guselkemab (Janssen Pharmaceuticals/Johnson & Johnson). Tra i futuri competitor, anche il biosimilare di ustekinumab (previsto nel 2024).
Aflibercept ad alto dosaggio (Bayer e Regeneron; classe: VEGF inibitore). Gli ultimi anni hanno visto l’arrivo sul mercato di una serie di farmaci per la forma umida della degenerazione maculare legata all’età, efficaci anche sull’edema maculare diabetico e sulla retinopatia diabetica. La terapia viene somministrata per via intra-oculare ogni 4-8 settimane; questo richiede grande disponibilità da parte dei pazienti e rappresenta un carico per gli ospedali. Il nuovo prodotto promette la stessa efficacia e sicurezza delle formulazioni attuali, ma con intervalli di somministrazione più prolungati (12-16 settimane) grazie al dosaggio più elevato (8 mg, contro i 2 mg dell’aflibercept tradizionale). Non un nuovo farmaco, ma una nuova formulazione più patient-friendly e a minor impatto sul servizio sanitario. Potrebbe dunque diventare un blockbuster, leader di mercato per il trattamento della maculopatia ‘wet’, almeno fin quando non arriveranno sul mercato altre terapie e i biosimilari dei VEGF inibitori.
Budesonide di seconda generazione (Calliditas Therapeutics AB, Everest Medicines, Stada Arzneimittel AG). È la versione moderna del più classico dei corticosteroidi, più efficace e sicura di quelli di prima generazione. Contenuto in una capsula a rilascio ritardato e gastro-protetta, la terapia rimane intatta fino all’ileo dove va a colpire le cellule B della mucosa intestinale, responsabili della produzione delle IgA che causano la nefropatia da IgA (malattia di Berger), una malattia autoimmune rara che porta a insufficienza renale. Il farmaco si è dimostrato sicuro anche a seguito di uso protratto, ma ha come tallone d’Achille un costo molto alto e diversi competitor in fase avanzata di sviluppo. Non è un farmaco innovativo, ma una formulazione più moderna, efficace e sicura dei corticosteroidi tradizionali.
