Una terapia con immunoglobuline ad alte dosi ha permesso la remissione completa dei sintomi in un paziente con Long COVID severo, restituendogli una qualità di vita sovrapponibile al periodo pre-COVID. Il caso, descritto in uno studio firmato dallo Spallanzani e dal Bambino Gesù e pubblicato su The Lancet Infectious Diseases, apre nuove prospettive sul ruolo delle alterazioni immunologiche nella sindrome. Ne parliamo con Marta Camici, ricercatrice presso il Dipartimento Clinico di Ricerca Malattie Infettive dello Spallanzani e prima autrice della ricerca.
Oggi, a distanza di anni dall’inizio della pandemia, quali sono le principali evidenze scientifiche sui meccanismi che causano il Long COVID e quali interrogativi restano aperti?
La risposta a questa domanda necessiterebbe la scrittura di un libro intero. Più evolvono le conoscenze scientifiche e più si comprende che il Long COVID è una patologia complessissima. Io riassumerei il Long COVID come uno squilibrio cellulare bioenergetico cronico determinato dall’interazione tra ospite e patogeno. Più nel dettaglio, si tratta di una malattia poligenica (esistono molti geni predisponenti) ed epigenetica (l’infezione da SARS-CoV-2 altera l’espressine genetica delle cellule a più livelli). Sebbene non sia del tutto chiaro quale sia il ruolo della persistenza di particelle del virus nell’organismo, o la sua replicazione a bassa soglia, è certo invece che l’infezione acuta (anche asintomatica) possa innescare una serie di alterazioni epigenetiche, funzionali e bioenergetiche cellulari, che, in alcuni soggetti, danno vita ad un danno funzionale cronico e ad circolo vizioso in grado di autoalimentarsi.
Tra le alterazioni patogenetiche più comuni vi sono: il danno mitocondriale a più livelli, con conseguente squilibrio bioenergetico e ossido-riduttivo tissutale, la disregolazione cronica del sistema immunitario, caratterizzata da una persistente immuno attivazione delle cellule T e B e ad un concomitante esaurimento funzionale, l’iperproduzione di citochine infiammatorie, ligandi endoteliali e di autoanticorpi contro le proteine G di membrana (ovvero recettori cellulari strategici come i neurotrasmettitori, recettori endoteliali) che alterano la comunicazione tra le cellule, la disfunzione neuronale, sia a livello del sistema nervoso centrale, che periferico e autonomo.
Altri meccanismi patogenetici che concorrono all’insorgenza del Long COVID sono la netosi: ovvero un processo di morte cellulare dei neutrofili, che determina un’interazione patologica tra le cellule dell’endotelio vascolare attivate, i neutrofili stessi e le piastrine che induce un’endotelite cronica e la formazione di microcoaguli a livello capillare, riducendo l’apporto di ossigeno ai tessuti; l’alterato ritmo circadiano del cortisolo e l’ipofunzione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-surrene; l’alterazione del microbiota e della permeabilità intestinali; il deficit dei meccanismi intestinali di ricaptazione della serotonina e l’attivazione mastocitaria. Tutti questi processi possono essere presenti simultaneamente e possono alimentarsi a vicenda. Ma basta anche la presenza di uno di essi a determinare sintomatologia invalidante. Ecco perché ogni paziente ha “il proprio long COVID” diverso da quello degli altri e purtroppo i test diagnostici a disposizione non ci permettono di identificare tutte le possibili variabili patogenetiche verso le quali intervenire.
Qual è oggi l’impatto del Long Covid sulla qualità di vita dei pazienti e quali sono le principali difficoltà che incontrano nel percorso di diagnosi e presa in carico?
L’impatto del Long COVID sulla qualità di vita dei pazienti è devastante. Si tratta di una malattia cronica altamente invalidante che colpisce i giovani adulti, ma non risparmia i bambini, per la quale non vi è una terapia definita. Considerate che fino al 2023 circa 409 milioni di persone al mondo avevano sperimentato sintomatologia long COVID. La survey OSCE di aprile 2026 stima una prevalenza del 9% di sintomi long COVID nella popolazione generale in Italia. Dati WHO e OMS stimano che un 20% dei pazienti, i casi severi, presenta un’importante limitazione funzionale associata a isolamento sociale e spesso abbandono sanitario. Questi sono i casi più complessi da trattare e che tendono alla cronicizzazione. Anche i casi lievi-moderati, il restante 80%, con durata contenuta entro l’anno e andamento dei sintomi fluttuante, possono essere invalidanti, comportare l’assenza o la perdita del lavoro, difficoltà nell’accudimento dei figli e una riduzione della vita sociale.
Le difficoltà principali lamentate dai pazienti sono 2: in primis il mancato riconoscimento da parte della classe medica. I medici non sono preparati e mentalmente aperti al cambiamento fenotipico dei pazienti indotto dall’infezione da SARS-CoV-2. La reazione più tipica dei medici di fronte a tali sintomi è la sdrammatizzazione, la sottovalutazione e la colpevolizzazione del paziente il quale viene spesso accusato di essere folle e trattato malamente. Questo aumenta la frustrazione del paziente, che già è in enorme difficoltà.
I pazienti più “fortunati”, quelli con la disponibilità economica, le possibilità socio-culturali e il supporto famigliare iniziano a studiare e intraprendono percorsi di “autocura” girando per specialisti in tutto il mondo. Non trovano però medici in grado di interpretare questi test e di tradurli in terapie efficaci.
In pratica: i pazienti, quando va bene, sono abbandonati a loro stessi e, quando va male, denigrati dai medici stessi e dalle altre persone, non hanno una guida nel percorso di cura e spendono moltissimi soldi di tasca loro alla ricerca di una soluzione alle loro sofferenze.
Nel progetto di Horfavid avete osservato una correlazione tra fatigue, alterazioni endocrine e gravità del Long COVID. In che modo questi risultati contribuiscono a spiegare perché alcuni pazienti continuano a manifestare sintomi debilitanti per mesi o anni dopo l’infezione?
Ho iniziato a interessarmi al suo ritmo circadiano quando mi sono accorta che molto dei sintomi Long COVID sono simili a quelli dell’ipocorticosurrenalismo. Inoltre, il primo studio epidemiologico effettuato su larga scala da Yale dalla Prof. Akiko Iwasaki, aveva dimostrato che il basso livello di cortisolo ematico alle 8 era il principale predittore di long COVID, tra la moltitudine di citochine e marcatori solubili studiati. Per questo ho ideato lo studio Horfavid, che si poneva l’obiettivo di valutale il ritmo salivare circadiano del cortisolo nei pazienti affetti da long COVID confrontandolo con quelli post-COVID asintomatici e con i controlli sani. Su un campione di 96 pazienti abbiamo osservato, insieme alla collega endocrinologa Dr.ssa Marta Franco, come nei pazienti con long COVID la curva del cortisolo salivare fosse maggiormente appiattita rispetto alla norma: ovvero salisse meno la mattina e si riducesse poco la sera. In particolare, il cortisolo alto la sera si associava a long COVID severo, descritto come la presenza di almeno 5 sintomi invalidanti (tra i quali vi era la fatigue). Ad avallare la nostra ipotesi di alterazione della funzione del surrene, vi era l’evidenza di un incremento statisticamente significativo dell’ACTH (ormone ipofisario) nei pazienti con long COVID rispetto agli asintomatici post covid, come da tentativo di compenso per una disfunzione surrenalica. Per me ACTH e cortisolo ematici andrebbero inseriti di default nello screening di questi pazienti. Mi sarà capitato di far diagnosi ad un 2% di pazienti, che afferivano presso il mio ambulatorio Long COVID, di ipocorticosurrenalismo, che si cura rapidamente con la terapia sostitutiva ormonale.
Nel recente studio pubblicato su The Lancet Infectious Diseases avete descritto il miglioramento di un paziente trattato con immunoglobuline ad alte dosi. Che cosa suggerisce questo risultato sul possibile ruolo delle alterazioni immunologiche nel Long Covid?
Ci sono ormai moltissime evidenze sull’utilità delle immunoglobuline e della plasmaferesi nella terapia del long COVID. Il problema è sempre capire quale è il paziente indicato per il trattamento. Le Immunoglobuline non sono per tutti, sono farmaci con potenziali effetti collaterali anche gravi, molto costosi e vanno dati con parsimonia. Io ho usato lo screening degli autoanticorpi contro le proteine G di membrana per giustificare il trattamento del paziente. La novità di questo studio, condotto assieme alle Dr.sse Chiara Agrati e Eva Piano Mortari del Bambino Gesù, è stato il follow-up immunologico fine del paziente. Questo ci ha mostrato come, nel corso del trattamento, si riduceva il titolo ematico delle citochine infiammatorie, dei fattori di attivazione endotaliale, degli autoanticorpi contro i neurotrasmettitori circolanti. Il paziente è guarito dopo tre infusioni di IVIG ad alte dosi, ma ho trattato altri tre pazienti senza raggiungere risultati soddisfacenti. La sfida sarà capire perché lui è guarito e gli altri no.
Esistono oggi biomarcatori o caratteristiche cliniche che permettono di individuare i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di approcci terapeutici mirati come quello che avete studiato?
Si e no. Ne esistono tantissimi, ma non se ne capisce il reale valore clinico, soprattutto perché i pochi trial effettuati sul Long COVID trattavano i pazienti sulla base dei sintomi e non sulla base dei biomarcatori associati. Tra i biomarcatori più interessanti da considerare ci stanno, oltre agli anticorpi contro le GPCRs, i microcoaguli e la curva del cortisolo salivare, i marcatori di funzione mitocondriale e di stress ossidativo in questi pazienti. Io credo che dovremmo creare, all’interno di istituti di ricerca di alto profilo, modelli di presa in carico di medicina traslazionale che effettuino tutti i biomarcatori sperimentali promettenti su ciascun paziente Long COVID in modo da identificare precocemente l’endotipo prevalente e la possibile strategia terapeutica “repurposing drug” in attesa di terapie ad hoc. Questo deve essere un processo innanzitutto politico: è necessario che venga riconosciuta e dichiarata la straordinarietà della patologia long COVID e che vengano applicate misure straordinarie per arginarla quali: finanziamenti mirati, autorizzazione all’utilizzo di terapie “repurposing drug” dopo attenta valutazione dei biomarcatori e dei sintomi del paziente. Ad oggi ci sono terapie che migliorano i sintomi dei pazienti, ma non esistono linee guida riconosciute che indichino ai medici come utilizzarle.
Quanto siamo vicini a disporre di terapie validate per il Long Covid e quali sono le linee di ricerca che ritiene più promettenti per i prossimi anni?
Secondo me è un problema di metodo. Se attuassimo la metodologia corretta saremmo molto vicini a trovare qualche terapia cornerstone per la sindrome. La metodologia corretta è quella che è stata applicata all’infezione da SARS-CoV-2: studi multicentrici, multinazionali con coorti standardizzate e ampie che possano permettere di generare evidenze solide con tempistiche ridotte. Il Long COVID è stato misconosciuto soprattutto a livello politico e istituzionale. Per fortuna quest’anno l’Unione Europea ha stanziato molti fondi per lo studio e la terapia delle Post-acute Infection Syndrome (PAIS) di cui il Long COVID fa parte insieme alla ME-CFS post Borrelia, Dengue, EBV per citarne solo alcune. La ricerca sul Long COVID (e sulle conseguenze croniche dell’infezione da SARS-CoV-2) è la ricerca del futuro: ci permetterà di capire meglio la patogenesi delle patologie autoimmuni, neoplastiche e infiammatorie (cardiovascolari).
Che cosa dovrebbe sapere chi continua a convivere con sintomi persistenti dopo un’infezione da SARS-CoV-2 e quali segnali dovrebbero spingere a rivolgersi a un centro specializzato?
Tornando alla domanda, premesso che ci sono alcuni colleghi sul territorio preparatissimi, che si sono documentati e stanno seguendo egregiamente i pazienti affetti da Long COVID, la mia personale opinione è che ci si debba rivolgere a centri specializzati quando non ci si sente compresi dal proprio curante, indipendentemente dalla gravità dei sintomi. Per me il primo passo verso la guarigione è l’identificazione certa della patologia e la spiegazione della stessa al paziente. Alcuni pazienti sono così gravi che necessiterebbero di un ricovero per essere studiati. Molti pazienti hanno sintomi talmente allarmanti (dolori persistenti e acuti) e non di facile interpretazione, che sono costretti a recarsi più volte in pronto soccorso. Ho una paziente che è stata operata di appendicectomia (in assenza di appendicite) perché riferiva dolori addominali importanti e un’altra che è stata sottoposta a coronarografia per dolore toracico persistente in assenza di stenosi coronarica. Si trattava, in entrambi i casi, di iperalgesia dovuta a infiammazione neurologica (centrale o periferica) e non di un reale danno d’organo. Questo è per sottolineare che il Long COVID ci sta mettendo di fronte a nuove sfide cliniche e alla comparsa di nuovi sintomi molto peculiari, che vanno osservati con attenzione e senza giudizio precoce.
