Il tumore al seno è il più frequente tra le italiane, con quasi 54 mila nuovi casi stimati lo scorso anno. La buona notizia è che la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi raggiunge l’88% (al momento sono 925mila le italiane viventi dopo una diagnosi) e continua ad aumentare: merito degli screening mammografici e delle innovazioni terapeutiche. Come quelle presentate all’ultimo congresso dell’ESMO (European Society for Clinical Oncology) che ha appena chiuso i battenti a Berlino.
Tumore al seno per una donna su 8, vedersi come prima si può
Chemioterapia ‘smart’ per i tumori HER2 positivi
Tra i protagonisti assoluti dell’ultima edizione ci sono gli anticorpo-farmaco coniugati (ADC), considerati una chemioterapia ‘smart’ perché portata come un cavallo di Troia nel cuore delle cellule tumorali, grazie ad un anticorpo diretto contro un recettore della cellula tumorale. Due i vantaggi sulla carta: colpire il tumore con un carico di terapia più potente, risparmiando al contempo i tessuti sani. Queste dunque le aspettative, ma come si traducono nella vita reale, quella dei pazienti? La risposta viene dagli ultimi studi presentati a Berlino, che hanno dimostrato l’efficacia di questi farmaci, in diversi contesti di malattia e in varie fasi di trattamento.
DESTINY-Breast05 ha dimostrato la superiorità di trastuzumab deruxtecan (un ADC made in Japan da Daiichi Sankyo e co-sviluppato insieme ad Astra Zeneca) rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1, il pioniere degli ADC, messo sul mercato da Roche nel 2013), somministrati dopo l’intervento chirurgico (terapia adiuvante), sulla sopravvivenza libera da malattia invasiva nelle pazienti ad alto rischio di recidiva di tumore del seno con recettori HER2 positivi (HER+), in fase precoce e con malattia invasiva residua nella mammella e/o nei linfonodi ascellari.
Lo studio dimostra che trastuzumab deruxtecan dimezza il rischio di recidiva di malattia invasiva o di morte rispetto a T-DM1. Dopo tre anni, il 92,4% delle pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan era ancora in vita e libera da malattia invasiva, contro l’83,7% di quelle nel braccio T-DM1. Il farmaco ha inoltre ridotto del 51% il rischio di recidiva a distanza e del 36% quello di metastasi cerebrali, rispetto a T-DM1.
“Per le pazienti con malattia residua dopo il trattamento neoadiuvante, la terapia adiuvante rappresenta una seconda opportunità di ridurre il rischio di recidiva – spiega Giampaolo Bianchini, Professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’IRCSS Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – I risultati di DESTINY-Breast05, insieme ai dati sulla sicurezza, possono trasformare la pratica clinica nel setting adiuvante nelle pazienti con malattia ad alto rischio “.
“Questi risultati sono di una portata tale – ribadisce Giuseppe Curigliano, presidente eletto ESMO – che da domani trastuzumab deruxtecan dovrebbe diventare il nuovo standard di cura per queste pazienti. Anche perché, trattandosi di una terapia ‘precauzionale’, effettuata dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva, preservare la qualità di vita delle pazienti diventa ancora più importante”.
E sono una pietra miliare anche i risultati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast11, che ha visto come principal investigator e top enroller Alessandra Fabi, Responsabile Medicina di Precisione in Senologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma.
La popolazione in studio era rappresentata da pazienti con tumore al seno in fase iniziale localmente avanzato HER2+ ad alto rischio, ma in questo caso, trastuzumab deruxtecan è stato somministrato in fase neoadiuvante, cioè prima di arrivare all’intervento chirurgico.
I risultati dimostrano che la somministrazione trastuzumab deruxtecan, seguita da paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab (THP) prima dell’intervento chirurgico (in fase neoadiuvante) aumenta dell’11,2% il tasso di risposta patologica completa (pCR, cioè nessuna evidenza di cellule tumorali invasive nel tessuto mammario asportato con l’intervento chirurgico e nei linfonodi, dopo il trattamento neoadiuvante), rispetto al gruppo trattato con chemioterapia (doxorubicina e ciclofosfamide ‘dose-dense’), seguita da THP.
Inoltre, dopo l’intervento chirurgico, l’81,3% delle pazienti trattate con la terapia neoadiuvante nel braccio con trastuzumab deruxtecan non presentavano (o la presentavano in modo minimo) malattia residua invasiva nel seno operato e nel tessuto linfonodale, contro il 69,1% dei pazienti nel braccio di confronto.
“Per le pazienti con tumore al seno in fase precoce, ad alto rischio di recidiva di malattia, utilizzare l’opzione terapeutica più efficace e prima possibile è fondamentale per prevenire la recidiva, ottimizzare la sicurezza e migliorare il potenziale di cura – spiega Alessandra Fabi – Sebbene il raggiungimento di una risposta patologica completa nel tumore del seno HER2+, in stadio precoce sia fondamentale per ridurre le recidive della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine, circa la metà delle pazienti continua a mostrare segni di malattia residua dopo l’intervento chirurgico con le opzioni terapeutiche attualmente disponibili. Nello studio DESTINY-Breast11, oltre due terzi delle pazienti hanno mostrato una risposta patologica completa con trastuzumab deruxtecan seguito da THP, suggerendo che potrebbe diventare un nuovo standard di cura nel setting neoadiuvante per le pazienti con tumore al seno precoce HER2+ ad alto rischio”.
“Dopo aver cambiato la storia naturale del carcinoma mammario metastatico – ricorda Giuseppe Curigliano, trastuzumab deruxtecan, negli studi DESTINY-Breast05 e DESTINY-Breast11 si è dimostrato efficace anche nella malattia in stadio precoce. I risultati del DESTINY-Breast05 dimostrano un chiaro beneficio di trastuzumab deruxtecan somministrato dopo l’intervento chirurgico, nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ ad alto rischio, rispetto all’attuale standard terapeutico. I risultati dello studio DESTINY-Breast11 inoltre dimostrano che la somministrazione di trastuzumab deruxtecan, seguito da THP, prima dell’intervento chirurgico, non lascia praticamente traccia di malattia invasiva residua in due terzi delle pazienti. E stiamo parlando della prima terapia, dopo oltre un decennio, che ha prodotto un miglioramento significativo nel trattamento precoce del tumore al seno HER2+”.
Nuove speranze dagli ADC anche per i tumori più difficili
Sempre nel tumore al seno, la collaborazione Daiichi Sankyo-Astra Zeneca, avviata circa 6 anni fa, ha messo a segno altri importanti risultati con un altro ADC, il datopotamab deruxtecan (In questo caso il bersaglio dell’anticorpo che veicola la chemio è la proteina TROP2, espressa in diversi tumori solidi e associata ad una maggior aggressività).
L’ADC è stato valutato nello studio di fase 3 TROPION-Breast02, condotto su persone con tumore del seno metastatico ‘triplo negativo’ (cioè privo dei recettori ormonali e HER2) e che ha arruolato anche pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (es. metastasi cerebrali stabili e in progressione rapida di malattia, cioè entro 6 mesi dal un primo trattamento).
In questo contesto di malattia difficile, il farmaco ha aumentato di cinque mesi la sopravvivenza globale mediana, rispetto alla chemioterapia, quando usato come trattamento di prima linea, nelle pazienti non candidabili all’immunoterapia. Il farmaco ha prodotto anche una riduzione del 43% del rischio di progressione di malattia o mortalità. Al momento, datopotamab deruxtecan è l’unico farmaco ad aver dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza globale, rispetto alla chemioterapia in queste pazienti.
“Gli importantissimi risultati del TROPION-Breast02, ottenuti in prima linea, su pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo, non candidabili all’immunoterapia – commenta il professor Giampaolo Bianchini – sono ancora più rilevanti, visto che questo è l’unico studio ad oggi effettuato su pazienti con recidiva precoce di malattia, condizione purtroppo frequente e caratterizzata da grande aggressività biologica, clinica e da resistenza ai farmaci convenzionali e per la quale finora non disponevamo di valide opzioni terapeutiche”.
“Il tumore al seno triplo negativo (è il 15% di tutti i casi di carcinoma mammario), caratterizzato dall’assenza di tutti i recettori, non risponde né alla terapia ormonale, né ai farmaci che hanno come bersaglio HER2 – ricorda il professor Curigliano – Per questo è la forma più aggressiva ed presenta un rischio di ricaduta che aumenta rapidamente dal momento della diagnosi. Spesso inoltre colpisce delle donne giovani, sotto i 50 anni, nel pieno della vita familiare e professionale e questo ha un importante impatto psicologico e sociale. Abbiamo dunque bisogno di opzioni terapeutiche innovative, che rappresentino un superamento di quelle attuali, senza impattare sulla qualità di vita. I risultati di questo studio confermano che datopotamab deruxtecan è superiore al trattamento standard con la chemioterapia ed offre una nuova opzione di cura alle persone con tumore mammario triplo negativo”.
Gli effetti indesiderati più comuni del nuovo farmaco sono neutropenia, stomatite e leucopenia. Possibili anche neuropatia periferica e secchezza oculare, tutti gestibili, allargando il team di cura anche ad altri specialisti (es. oculisti, neurologi).
E un’ulteriore conferma della validità degli anticorpo-farmaco coniugati, arriva anche dallo studio di fase 3 ASCENT-03 condotto con un altro ADC mirato contro la proteina TROP2, il sacituzumab govitecan. Anche in questo trial l’ADC è stato utilizzato in prima linea nel tumore del seno triplo negativo in fase metastatica e ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o di morte del 38%, rispetto alla chemioterapia.
“Le pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico non eleggibili all’immunoterapia presentano una prognosi sfavorevole, con opzioni terapeutiche limitate e una rapida progressione di malattia – ricorda Giuseppe Curigliano – Sacituzumab govitecan si è già dimostrato efficace nel migliorare la sopravvivenza sia nel tumore della mammella metastatico triplo negativo, che in quello ormonosensibile (HR+). I risultati dello studio ASCENT-03 ampliano le prospettive di utilizzo di questa terapia in un gruppo pazienti che aveva un importante unmet need terapeutico”.
“La forma triplo negativa – ricorda Saverio Cinieri, Presidente di Fondazione AIOM – rappresenta circa il 15% di tutti i casi di tumore del seno. È una delle forme più gravi e aggressive e tra le più difficili da trattare. Ma negli ultimi anni, lo scenario terapeutico è in costante evoluzione anche in questo tipo di neoplasia e l’innovazione sta portando risultati importanti. I farmaci anticorpo-coniugati in particolare stanno assumendo un ruolo sempre più centrale, grazie alla loro efficacia”.
Nuove confermeper gli inibitori delle cicline
Per le pazienti con tumore al seno ormonosensibile (HR+), che rappresenta il 70% di tutti i casi, le buone notizie arrivano da un’altra classe di farmaci, gli inibitori delle cicline (o del CDK4/6). La combinazione del ribociclib con la terapia endocrina, nelle pazienti con tumore in stadio iniziale ha prodotto una riduzione del 28% nel rischio di recidiva nei risultati a 5 anni dello studio di fase 3 Natalee, che ha riguardato oltre 5.000 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2 – in stadio precoce. Ribociclib è stato somministrato per tre anni insieme alla terapia endocrina.
“I risultati del Natalee, aggiornati a 5 anni, confermano un beneficio duraturo in termini di riduzione del rischio di recidiva, sia nelle pazienti con coinvolgimento linfonodale, che in quelle senza linfonodi interessati dalla malattia – spiega Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli -. Questi risultati suggeriscono che l’effetto del trattamento va oltre il periodo di somministrazione, con un potenziale impatto favorevole sulle prospettive di guarigione a lungo termine”.
“I tumori del seno ormonosensibili – ricorda Fabio Puglisi, Professore Ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Udine, Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica presso l’IRCCS CRO di Aviano – presentano di solito una buona prognosi nel breve termine, ma possono recidivare anche a distanza di molti anni dalla diagnosi, con un peggioramento della prognosi. La durabilità del beneficio osservato nello studio conferma il valore di ribociclib”.
Risultati molto positivi sono arrivati all’ESMO anche per un altro inibitore delle cicline, abemaciclib. Il trattamento con questo farmaco, associato a endocrinoterapia, ha prolungato la sopravvivenza delle donne con tumore del seno HR+/HER2-, ad alto rischio e con linfonodi positivi, come dimostrano i risultati a 7 anni dello studio di fase 3 monarchE, pubblicati in contemporanea su Annals of Oncology.
“Lo studio – spiega Lucia Del Mastro, ordinario e Direttore della Clinica di Oncologia Medica dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Università di Genova – ha incluso pazienti ad alto rischio di ricaduta (che sono circa il 15% delle persone con tumore del seno HR+). Fino all’arrivo di abemaciclib, per queste donne, dopo l’intervento chirurgico, era disponibile, oltre all’eventuale chemioterapia, solo la terapia endocrina. Ma nonostante questo trattamento, il rischio di ricaduta restava elevato. Con abemaciclib siamo ora in grado di offrire a queste pazienti qualcosa di più”.
Oltre all’importante dato sulla sopravvivenza, abemaciclib associato a terapia endocrina (quest’ultima proseguita per 5-10 anni), riduce il rischio di recidive a sette anni.
