Tanti gli studi presentati all’Asco 2025 riguardanti il tumore del seno, il più frequente tra le donne. E ci sono tante buone notizie, per le varie forme nelle quali si articola questa neoplasia. Si consolida il ruolo degli anticorpo-farmaci coniugati, ma emerge netta anche l’importanza della biopsia liquida e di una nuova strategia terapeutica che consiste nel cambiare tempestivamente i farmaci all’emergere di una mutazione che rende il tumore resistente alla terapia ormonale, prima che compaia una recidiva clinica. Questo è possibile spiando la comparsa della ripresa di malattia, ancora in fase ‘molecolare’, attraverso la biopsia liquida su un prelievo di sangue.
È forse uno degli studi più importanti presentati all’Asco perché rappresenta una doppia innovazione: sul fronte del trattamento, ma anche della strategia terapeutica nelle donne con tumore al seno metastatico ormono-sensibile. I risultati del SERENA-6 (pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine), hanno dimostrato che, abbandonare la terapia standard con inibitori dell’aromatasi (anastrozolo o letrozolo), associati a inibitori di CDK4/6, per passare subito alla combinazione camizestrant- inibitori di CDK4/6, al primo emergere di una mutazione ERS1 (conferisce resistenza alla terapia ormonale e si rileva nel sangue con la biopsia liquida), senza aspettare la progressione clinica ( o radiologica) della malattia tumorale, riduce il rischio di progressione di malattia o di morte del 56% rispetto al trattamento standard.
SERENA-6 è dunque il primo studio registrativo nel tumore del seno a dimostrare il valore clinico della strategia di monitorare il Dna tumorale circolante (ctDNA), attraverso la biopsia liquida per individuare e trattare precocemente la resistenza alla terapia ormonale di prima linea. a dimostrare un vantaggio sulla sopravvivenza libera da progressione di malattia, quando somministrato in associazione a inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib). La PFS mediana è stata di 16 mesi per le pazienti passate alla combinazione con camizestrant, rispetto a 9,2 mesi per il braccio di confronto che proseguiva la terapia standard.
La combinazione con camizestrant ritarda e riduce in modo significativo anche il deterioramento della qualità di vita e dello stato di salute globale.
Le donne con tumore del seno metastatico
“In Italia vivono circa 52mila donne con tumore del seno metastatico – ricorda Giampaolo Bianchini, Professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’Irccs Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – Circa il 70% di loro ha un tumore con espressione del recettore per gli estrogeni (detto ER o ESR1) e negativo per l’espressione della proteina HER2. La prima linea di trattamento in caso di tumori ‘endocrino sensibili’ (circa il 60% di queste pazienti) è molto efficace e ben tollerata, consentendo di raggiungere una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni (molte pazienti superano i 10 anni)”.
Purtroppo però, dopo un’iniziale risposta, il tumore torna a crescere nuovamente, per comparsa di resistenza alla terapia ormonale, dovuta nel 45% dei casi, ad una mutazione del recettore estrogenico ESR1. “Camizestrant – prosegue Bianchini – è una terapia ormonale di nuova generazione, appartenente alla classe dei farmaci SERD, che inducono una degradazione selettiva del recettore degli estrogeni. Lo studio SERENA-6 ha dimostrato che camizestrant è molto efficace nel far regredire i tumori che, alla progressione clinica, avevano acquisito questa alterazione molecolare (mutazione ERS1). Questo studio ha inoltre dimostrato che il paradigma di trattamento in uso da 40 anni (cioè cambiare la terapia quando un farmaco clinicamente non funziona più), non è il modo migliore di curare le pazienti e ha testato l’ipotesi rivoluzionaria che il cambio di terapia debba essere anticipato al momento in cui il tumore comincia a sviluppare questo meccanismo di resistenza, che si può cercare su un semplice prelievo di sangue, la biopsia liquida”.
“Lo studio SERENA-6 – sottolinea Alberto Zambelli, professore associato di Oncologia all’Università degli Studi di Milano-Bicocca e Direttore dell’Oncologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – dimostra che passare da un inibitore dell’aromatasi a camizestrant, in combinazione con un inibitore di CDK4/6, quando compare una mutazione ESR1, riesce a più che dimezzare il rischio di progressione di malattia o di morte e ritarda il peggioramento della qualità della vita. Lo studio SERENA-6 può guidare un cambio di paradigma e ridefinire l’approccio alla farmacoresistenza in questo tipo di tumore. Per la prima volta, la strategia terapeutica non viene modificata al momento della progressione clinica e radiologica, ma al momento della ‘progressione molecolare’, con l’obiettivo di interferire precocemente con un noto meccanismo di resistenza. In questo modo, si passa da un approccio reattivo a uno proattivo”.
I risultati dello studio di Fase 3 SERENA-6 hanno valso a camizestrant, in combinazione con un inibitore di CDK4/6, la Breakthrough Therapy Designation (BTD) negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti adulte con tumore al seno HR-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, in seguito alla comparsa di una mutazione ESR1, nel corso della terapia endocrina di prima linea.
Il tumore triplo negativo
Lo studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19, ha riguardato le pazienti con tumore del seno ‘triplo negativo’ (le cui cellule cioè non esprimono né i recettori ormonali, né quelli per HER2) e considerato uno di quelli a prognosi peggiore. Da qualche anno l’arrivo di nuove terapie ha migliorato le prospettive di vita di queste pazienti. Ma non basta.
Lo studio presentato all’Asco ha dimostrato che la somministrazione di un anticorpo-farmaco coniugato (sacituzumab-govitecan) associato a immunoterapia (pemprolizumab), aumenta la sopravvivenza libera da progressione di malattia del 35% nelle donne con tumore triplo negativo non operabile, localmente avanzato o metastatico, rispetto allo standard attuale di terapia rappresentato da chemioterapia più pembrolizumab. “Quasi la metà delle pazienti con tumore della mammella triplo negativo – afferma Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo Ieo di Milano – non riesce a ricevere un altro trattamento oltre la prima linea, evidenziando la forte necessità di cure innovative in questa popolazione. Sacituzumab govitecan è un farmaco innovativo che sfrutta la capacità di un anticorpo di raggiungere un bersaglio specifico sulle cellule tumorali, portandosi dietro un potente chemioterapico. Questo permette di ottenere un potente effetto antitumorale, riducendo la tossicità per le cellule sane. Nello studio ASCENT-03, i cui dati verranno presentati in autunno al congresso ESMO (European Society for Medical Oncology), sacituzumab govitecan ha evidenziato un significativo vantaggio in efficacia, rispetto alla chemioterapia, nel trattamento di prima linea delle pazienti con malattia metastatica non eleggibili alla immunoterapia. I due studi, pertanto, candidano sacituzumab govitecan come nuova potenziale ‘spina dorsale’ per il trattamento di prima linea della malattia avanzata triplo negativa”.
“Nel 2024, in Italia, sono state stimate quasi 53.700 nuove diagnosi di tumore del seno, il più frequente tra tutti i tumori femminili – spiega Francesco Perrone, Presidente Aiom (Associazione Italiana di Oncologia Medica) – Circa il 15% dei casi è un triplo negativo, una forma che non risponde alla terapia ormonale, né ai farmaci che hanno come bersaglio HER2. Questa forma molto aggressiva di tumore della mammella colpisce spesso donne giovani, nel pieno della loro vita familiare e professionale. La chemioterapia tradizionale per molti anni è stata lo standard di cura per il trattamento di prima linea della malattia metastatica. Ma servono terapie innovative che garantiscano quantità e qualità di vita. Negli ultimi anni, lo scenario è cambiato grazie all’introduzione di nuove molecole, in particolare l’immunoterapia e gli anticorpi farmaco coniugati, che hanno permesso di migliorare significativamente la prognosi di queste pazienti”.
Per il tumore al seno metastatico HER2 positivo, le buone notizie arrivano da un anticorpo-farmaco coniugato (trastuzumab-deruxtecan) in associazione al pertuzumab, una combo di farmaci esplorata dallo studio DESTINY-Breast09, che ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto alla terapia con taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP), in prima linea di trattamento.
Trastuzumab-deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato specifico per il recettore HER2 (è composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2, il trastuzumab, legato ad un agente citotossico, il deruxtecan). La combo vincente ha regalato alle donne trattate una sopravvivenza libera da progressione di malattia mediana superiore a tre anni. È il primo studio nell’arco dell’ultimo decennio a mostrare questo tipo di risultati nella prima linea di trattamento delle donne con tumore al seno metastatico HER2 positivo. La durata della risposta mediana ha superato i tre anni (39,2 mesi) con trastuzumab-deruxtecan in associazione a pertuzumab, rispetto a poco più di due anni (26,4 mesi) con taxano, trastuzumab e pertuzumab. Si tratta di una valutazione ad interim; nei prossimi mesi saranno resi noti i dati sulla sopravvivenza.
“Nello studio DESTINY-Breast09 sono stati incluse oltre 1.100 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico – spiega Giuseppe Curigliano – il gruppo più numeroso, valutato finora nel trattamento di prima linea della malattia metastatica HER2 positiva. Trastuzumab-deruxtecan ha dimostrato importanti miglioramenti in numerosi parametri, dalla sopravvivenza libera da progressione, al tasso di risposta obiettiva, alla risposta completa, fino alla durata della risposta. Sono risultati potenzialmente practice-changing”.
“L’Italia ha contribuito attivamente all’arruolamento di pazienti nello studio DESTINY-Breast09, con 9 centri coinvolti – sottolinea Valentina Guarneri, Direttore della Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto Irccs di Padova e professore ordinario di Oncologia Medica all’Università di Padova – (Padova è stato il primo centro italiano per pazienti trattati nello studio). Nei tumori HER2-positivi, il doppio blocco anti-HER2, operato da trastuzumab e pertuzumab, associato a chemioterapia con taxano rappresenta, ad oggi, la strategia standard di prima linea. I pazienti spesso presentano progressione di malattia a circa due anni dall’inizio della terapia standard di prima linea. L’attuale trattamento standard di seconda linea è rappresentato dall’anticorpo farmaco-coniugato trastuzumab-deruxtecan, nelle pazienti che abbiano ricevuto uno o più precedenti regimi a base di terapia anti-HER2. DESTINY-Breast09 ha evidenziato l’efficacia di trastuzumab-deruxtecan anche in prima linea e questo suggerisce che trastuzumab-deruxtecan associato a pertuzumab ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura di prima linea”.
“Nel 6-7% dei casi, il tumore del seno è in fase metastatica già alla diagnosi – ricorda Saverio Cinieri, Presidente di Fondazione AIOM -. Ma la maggior parte delle donne con neoplasia metastatica, sviluppato una ripresa di malattia dopo il trattamento per la forma iniziale. Grazie ai progressi diagnostici e terapeutici, alla disponibilità di nuovi farmaci, alle migliori terapie di supporto e alla migliore integrazione delle terapie sistemiche con quelle locali, la sopravvivenza globale di queste pazienti è notevolmente aumentata. Il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sta diventando una patologia sempre più curabile: oggi è possibile cronicizzarla in un importante numero di casi, grazie all’innovazione e ai farmaci anti HER2. Ma è importante che tutte le donne con tumore del seno metastatico vengano curate all’interno delle Breast Unit, per garantire loro un approccio multidisciplinare e una migliore aspettativa di vita. I risultati del trattamento dipendono anche dal livello di esperienza dei centri in cui viene effettuato”.
