Non sono solo le ‘pillole’ anti-obesità e per il diabete a rubare la scena all’85° edizione del congresso dell’American Diabetes Association (ADA 2025), che chiude i battenti a Chicago. La carica delle ‘punturine’ infatti continua alla grande, ma con una new wave di novità migliorative, volte a cancellare gli effetti indesiderati dei farmaci basati sul GLP-1 di prima generazione o a rendere sempre più ‘coltellino svizzero’ queste terapie iniettive, aggiungendo nuovi effetti sul metabolismo.
Si va dai dosaggi rarefatti (una sola punturina al mese, come per MariTide), alle combo dimagranti-salva muscolo (la sarcopenia è uno degli effetti indesiderati più attenzionati delle punturine dimagranti), con un flair di alta tecnologia: un sensore speciale che spia la perdita di muscolo.
E poi, ecco i risultati delle prime soluzioni anti-obesità dalla Cina (che potrebbero contribuire a far crollare i prezzi di mercato) e nuove terapie dalla Danimarca, la nazione dove con semaglutide (Novo Nordisk), tutto ha avuto inizio.
Obesità: funziona la compressa per diabete e ago della bilancia
MariTide (maridebart cafraglutide di Amgen) è un nuovo dual agonist (GLP-1 e GIP) a lunghissima durata d’azione. Il farmaco, che si somministra con una sola punturina al mese, è stato testato nell’ambito dello studio di fase 2 MariTide su 592 adulti (465 con obesità e 127 con obesità e diabete di tipo 2). Nella prima parte dello studio, i soggetti con obesità sono stati assegnati a 4 diversi dosaggi di trattamento mensile (placebo, 140 mg, 280 mg, 420 mg) o ad una ‘punturina’ di 420 mg una volta ogni otto settimane.
Il gruppo ‘obesità e diabete tipo 2’ veniva assegnato invece ad uno dei 4 trattamenti mensili. I risultati hanno dimostrato una perdita di peso media del 20% nel gruppo ‘obesità’ e una perdita di peso media del 17% in quello ‘diabete e obesità, che mostrava anche una riduzione dell’emoglobina glicata di 2,2% punti percentuali in media. A migliorare sono stati anche una serie di parametri cardio-metabolici (in particolare, riduzione della pressione arteriosa e del livello dei lipidi). MariTide si propone insomma come potenziale trattamento iniettivo mensile sia per le persone con obesità che per quelle con la combo obesità-diabete di tipo 2. Lo studio MariTide sta ora proseguendo con una seconda parte di ulteriori 52 settimane, riguardante i soggetti che, al termine della Parte 1 dello studio di fase 2 avevano perso almeno il 15% del loro peso iniziale, per valutare la durabilità di questo effetto somministrando dosaggi inferiori o più distanziati o sospendendo del tutto il farmaco. Uno dei talloni d’Achille di queste terapie (e uno dei principali unmet need al momento) è proprio il rebound dell’aumento di peso, che si verifica alla sospensione della terapia. La comunità scientifica è al momento impegnata a definire dei protocolli di trattamento di ‘mantenimento’ della perdita di peso o a trovare farmaci privi dell’effetto ‘rimbalzo’.
E la preoccupazione trasversale a tutte le potentissime terapia anti-obesità basate sulle incretine (GLP-1 & co.) è quella di preservare la massa muscolare di un soggetto mentre perde chili e chili di tessuto adiposo. Il ‘salvate il soldato Ryan’ della nuova generazione di punturine dimagranti è dunque la preziosa massa magra, alias il muscolo che, se viene a ridursi, espone al rischio di cadute e peggiora l’assetto metabolico in generale, rendendo dunque le persone più magre, ma anche molto più fragili.
Il numero di americani che si sono affidati agli agonisti recettoriali di GLP-1 (GLP-1 RA) o ai dual agonist (GIP/GLP-1 RA) negli ultimi 5 anni è aumentato del 587% (nonostante le ben note limitazioni finanziarie, connesse a queste terapie). E tutti gli studi effettuati finora concordano sul fatto che, oltre al tessuto adiposo, questi farmaci purtroppo fanno perdere anche massa magra. E tanto: dal 15 al 40% di quello che si perde sulla bilancia è muscolo prezioso. Ecco perché le aziende pharma stanno cercando di correre ai ripari, proponendo associazioni perdi grasso-salva muscolo.
È il caso ad esempio di bimagrumab/semaglutide, studiato nell’ambito dello studio di fase 2b BELIEVE, un multicentrico randomizzato, in doppio-cieco, controllato versus placebo. Lo studio ha valutato l’associazione contro semaglutide in solitaria in una popolazione di 507 persone in sovrappeso o con obesità. Bimagrumab (oggi sviluppato da Eli Lilly, che lo ha acquisito da Versanis Bio) è un anticorpo monoclonale ‘first in class’ mirato contro i recettori dell’activina di tipo II, che protegge il muscolo e semmai lo fa anche un po’ crescere.
Va detto che la somministrazione dei due farmaci non è stata sincrona: semaglutide è stato somministrato come d’abitudine una volta a settimana per iniezione sottocutanea; bimagrumab per via endovenosa alle settimane 4, 16, 28 e 40. I risultati dello studio presentati all’ADA 2025 dimostrano che l’associazione dei due farmaci ha prodotto una più marcata riduzione di peso, di grasso corporeo e viscerale e di marcatori dell’infiammazione, rispetto ai singoli trattamenti. Con la combinazione, quasi il 93% della perdita di peso era imputabile alla perdita di solo tessuto adiposo (mentre con la sola semaglutide la perdita di grasso era responsabile del 71,8% della perdita di peso); le persone trattate con la combo hanno riportato una perdita di peso pari al 22,1% del peso iniziale (contro il -10,8% con bimagrumab da solo e il – 15,7% di semaglutide in assetto singolo).
Nei soggetti trattati con il solo bimagrumab, insomma la perdita di peso registrata era imputabile alla sola perdita di tessuto adiposo, mentre il muscolo faceva registrare un +2,5%. Secondo gli esperti questo studio fa segnare un importante passo avanti nella terapia dell’obesità perché questi risultati dimostrano che, durante il processo di dimagrimento, non solo è possibile preservare la massa magra, ma addirittura andare anche ad aumentare un po’ il muscolo. Gli autori dello studio hanno annunciato che faranno il bis andando nei prossimi mesi a studiare gli effetti di bimagrumab associato a tirzepatide.
Un biosensore del muscolo
Le luci della ribalta in questa fase storica sono puntate sulla massa magra. Ma come monitorarla nella vita di tutti i giorni? Una soluzione potrebbe arrivare da uno speciale ‘biosensore del muscolo’ presentato al congresso dell’Ada che ne monitora la massa e insieme registra l’apporto di proteine con la dieta, da parte dei soggetti in terapia con agonisti recettoriali del GLP-1.
Il sofisticato sensore è costruito intorno ad un biorecettore basato sul Dna (un cosiddetto ‘aptamero’), in grado di rilevare i livelli di fenilalanina, un biomarcatore rilasciato dal catabolismo muscolare o dopo un pasto proteico. Il biosensore, risultato sensibilissimo alle concentrazioni di fenilanina, funziona alla perfezione per più di una settimana. È improbabile che nella vita reale vedremo indossare questi sensori del muscolo a persone alle prese con un programma di perdita di peso importante (come accade invece con i sensori di glicemia per il diabete). Sembra certo però che questi strumenti per il monitoraggio della massa magra entreranno a far parte dei futuri trial clinici sui farmaci anti-obesità. Per lanciare a tempo debito il grido: ‘Salvate il soldato Ryan!’.
L’anti-obesità cinese
Arriva invece dalla Cina ecnoglutide (prodotta da Hangzhou Sciwind Biosciences) una nuova terapia anti-obesità con un meccanismo d’azione inedito. Si tratta di un agonista recettoriale del GLP-1 basato sull’AMP ciclico, che funziona attivando uno speciale pathway all’interno delle cellule; il nuovo farmaco potrebbe portare ad effetti terapeutici più mirati (miglior sensibilità all’insulina e riduzione di peso). Al congresso Ada 2025 di Chicago sono stati presentati i risultati dello studio SLIMMER di fase 3 (pubblicato in contemporanea su Lancet Diabetes & Endocrinology) che ha valutato ecnoglutide (una puntura settimanale da 1,2, 1,8, or 2,4 mg) versus placebo su 664 soggetti cinesi con sovrappeso/obesità. Dopo 40 settimane, i trattati col farmaco attivo avevano perso il 9-13% del peso corporeo. Ecnoglutide potrebbe insomma proporsi come la prima alternativa anti-obesità, potenzialmente low-cost, in arrivo da Oriente.
Sempre in ambito di novità, a Chicago ha fatto la sua comparsa in scena anche l’amicretina (Novo Nordisk) con i risultati di due studi di fase precoce (1b/2a) su 125 persone con sovrappeso/obesità. Il nuovo farmaco controlla-glicemia e appetito ha come target due recettori, il classico del GLP-1 e quello dell’amicretina ed è in grado di attivarli contemporaneamente. Nei due studi, ne è stata valutata la formulazione sottocute (una volta a settimana) e quella orale in compresse. Le persone trattate con le punturine settimanali ai dosaggi più alti (60 mg) hanno ottenuto una riduzione di peso del 24,3% dopo 36 settimane di trattamento, al prezzo però di frequenti effetti indesiderati gastro-intestinali, anche se per lo più di grado lieve-moderato.
È stata testata invece su 144 partecipanti la versione orale nell’arco di 12 settimane (first in human trial di fase 1); i soggetti in trattamento col dosaggio più alto (100 mg) hanno riportato una perdita di peso del 13,1% dopo 12 settimane. Un risultato definito dagli esperti ‘promettente’.
