A volte il rischio di morte improvvisa è scritto nei geni. È il caso di una nuova mutazione che uno studio italiano ha individuato e associato, appunto, alla morte cardiaca improvvisa e a disturbi neuromuscolari.
A rendere davvero interessante la ricerca, anche il fatto che gli scienziati sono arrivati alla mutazione analizzando il Dna di centinaia di abitanti di un piccolo comune della provincia di Avellino: Caposele. Una scoperta che ha abbinato medicina e genealogia, andando indietro nel tempo per 12 generazioni. E che, in alcuni casi, ha fatto la differenza tra la vita e la morte improvvisa.
Vediamo allora meglio i dettagli del lavoro, condotto dall’Irccs Ospedale San Raffaele di Milano e pubblicato su ‘JACC: Heart Failure’.
Lo screening nel paese campano
Neurologi, cardiologi e genetisti hanno condotto un ampio screening genetico-clinico, dal 2022 al 2024. A realizzarlo sette specialisti del San Raffaele (nella foto, ndr) guidati da Simone Sala, cardiologo e aritmologo dell’Irccs, in collaborazione con il neurologo Stefano Previtali (associato all’Università Vita-Salute San Raffaele) e Chiara Di Resta (docente presso la Facoltà di Medicina dell’ateneo e ricercatrice dell’Unità di Genomica per la diagnosi delle patologie umane del San Raffaele).
Il team ha mappato i geni di 234 persone di Caposele imparentate fra loro, identificando così 30 portatori della nuova mutazione genetica, ovvero il 12,8% del campione. Tutti presentavano anomalie cardiache, in molti casi non note all’anamnesi e quindi non trattate, e circa il 43% segni di coinvolgimento neuromuscolare. Proprio la diagnosi precoce ha consentito in alcuni casi degli interventi salvavita, come l’impianto di un defibrillatore o l’indicazione al trapianto di cuore.
Morte improvvisa in famiglia: la storia
Ma come mai gli scienziati si sono concentrati proprio su Caposele? Facciamo un passo indietro e torniamo al 2021: ancora in pandemia una giovane si presentò nell’ambulatorio di Sala al San Raffaele, per valutare alcuni episodi di alterazione lieve del ritmo cardiaco.
A preoccupare davvero il medico, però, fu la lunga storia familiare di morti improvvise riferita dalla paziente: parenti giovani, apparentemente sani, colpiti da arresto cardiaco senza spiegazione. “Mi si accese una lampadina. Non era solo un’aritmia: c’era qualcosa che sembrava ricorrere nella famiglia di questa paziente, e questo qualcosa andava capito in fretta”, racconta il medico.
Sala sospettò una forma di laminopatia e Chiara Di Resta effettuò l’indagine genetica. Risultato? La giovane era portatrice di una mutazione del gene LMNA mai descritta prima (e battezzata c.208del dagli autori dello studio). Una mutazione che comporta “un rischio elevato di aritmie maligne e morte improvvisa – ha detto Di Resta – ma anche sintomi neuromuscolari lievi. Il nostro primo obiettivo era chiaramente proteggere la paziente”. Per questo motivo – a scopo preventivo – Sala impiantò nella donna un defibrillatore, che pochi mesi dopo le ha salvato la vita.
Il secondo paziente e l’albero genealogico
L’arrivo di un secondo paziente originario di Caposele da Simone Sala ha scoperchiato il vaso di Pandora: oltre a morti improvvise e casi di zoppia in famiglia, l’uomo raccontò di aver ricostruito – insieme al cugino e con la collaborazione dell’intera comunità e di discendenti degli emigrati anche in America – un albero genealogico digitale di Caposele con quasi 3.000 soggetti. Il tutto recuperando notizie da fonti parrocchiali, atti notarli del passato e strumenti open source, risalendo a un unico antenato nato nel 1689 e dunque ricostruendo 12 generazioni.
Così il gruppo del San Raffaele ha potuto individuare i possibili portatori della nuova mutazione. Sfruttando la caratteristica autosomico-dominante della mutazione (basta ereditare una sola copia del gene alterato per sviluppare la malattia), il gruppo ha identificato i soggetti a rischio morte improvvisa, invitandoli a sottoporsi agli screening genetici e clinici. In alcuni casi questi controlli sono stati fondamentali per prevenire quelli che i medici definiscono esiti infausti.
Le mutazioni nel mirino
Abbiamo prima parlato delle lamine, proteine fondamentali per la struttura e la stabilità del nucleo delle cellule: formano infatti lo ‘scheletro interno’ del nucleo, che protegge il materiale genetico e ne regola molte funzioni. Le mutazioni del gene LMNA, che fornisce le istruzioni per produrre le lamine, sono di vari tipi e danno luogo a una famiglia di malattie denominate laminopatie.
Alcune di queste mutazioni sono responsabili di malattie rare e gravi, come la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, che provoca invecchiamento precoce già in età pediatrica e ha ricevuto particolare attenzione in Italia grazie all’impegno divulgativo di Sammy Basso.
La mutazione individuata nello studio innesca un meccanismo che provoca una fragilità strutturale delle cellule, che nel tempo può tradursi in una cardiomiopatia dilatativa: il cuore si dilata, perde forza nella contrazionee il sistema elettrico si altera.
“In tutti i portatori della nuova mutazione abbiamo osservato un coinvolgimento cardiaco le cui manifestazioni iniziali possono essere lievi e sottostimate, con il rischio però di un peggioramento repentino. Queste alterazioni – spiega Sala – possono comprendere disturbi nel modo in cui il cuore trasmette gli impulsi elettrici, senza causare iniziali sintomi evidenti ma instaurando poi un’aritmia cardiaca severa”.
Non solo. La nuova mutazione “determina anche un coinvolgimento neuromuscolare in circa il 40% dei portatori. Le manifestazioni – precisa Stefano Previtali – includono debolezza muscolare e difficoltà motorie”.
Se la famiglia e l’Ai ‘fanno la forza’
Oltre il 90% delle persone rintracciate ha aderito volontariamente, contribuendo a realizzare uno degli screening genetici più estesi mai effettuati in un contesto di isolamento geografico in Sud Italia. Un algoritmo di intelligenza artificiale ha poi permesso ai medici di predire lo stato genetico dei partecipanti a partire da dati biometrici, elettrocardiogramma ed ecocardiografie, raggiungendo fino al 90% di accuratezza nella predizione. Migliorando l’efficacia dello screening e la gestione personalizzata dei pazienti
In un’epoca in cui la ricerca sembra appannaggio esclusivo dei laboratori, l’esperienza di Caposele ribalta la prospettiva: “Qui la scienza è nata dalla popolazione, grazie alla grande determinazione e collaborazione di una comunità intera”, sottolineano Sala, Previtali e Di Resta, plaudendo al lavoro di “memoria collettiva” dei caposelesi, che ha fornito la base per il tracciamento genetico.
“Famiglie intere si sono riunite per sottoporsi ai test, confrontarsi con i medici, comprendere rischi e opportunità di questa indagine. Questo modello di citizen science ha dimostrato che la conoscenza condivisa può generare un impatto reale”. E può fare la differenza tra la vita e la morte.
