Fino ad oggi le donne con tumore al seno erano raggruppare in tre categorie principali: quelle con i recettori ormonali positivi e HER2 negative (HR+/HER2-), quelle HER2-positive e le ‘triple negative’ (HR-/HER2-). Ma adesso un nuovo studio, presentato all’Asco, ridisegna questa classificazione, cancellando la dicotomia manichea HER2+ o HER2- e definendo un nuovo gruppo di pazienti con il tumore della mammella, le cosiddette HER2-low, sulle quali un innovativo anticorpo-farmaco coniugato (trastuzumab deruxtecan), nato dall’alleanza AstraZeneca-Daiichi Sankyo ha dato risultati straordinari.
Una rivoluzione concettuale e terapeutica al tempo stesso, quella offerta dallo studio Destiny-Breast04, presentato in sessione plenaria all’Asco e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
o studio è stato condotto su 557 donne in Asia, Europa e Nord America con tumore al seno non operabile o metastatico, con recettori ormonali (HR) negativi o positivi e HER2-low. Dopo un follow up mediano di 18,4 mesi le pazienti HR+ trattate con trastuzumab deruxtecan presentavano una riduzione del 49% del rischio di progressione di malattia (endpoint primario) e una riduzione di mortalità del 36% (endpoint secondario), rispetto al gruppo trattato con la chemioterapia standard (in termini assoluti il guadagno di sopravvivenza è stato di 23,9 mesi contro 17,5 mesi).
Lo studio dimostra dunque che la somministrazione del nuovo farmaco nelle donne con tumore del seno metastatico, appartenenti al nuovo gruppo HER2-low, raddoppia la sopravvivenza libera da progressione di malattia, portando dunque benefici significativi sia da un punto di vista statistico, che clinici. È insomma quello che gli esperti chiamano uno studio practice changing.
“Il nostro studio – commenta il primo autore, Shanu Modi, oncologa del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York – dimostra che trastuzumab deruxtecan può rappresentare una nuova efficacissima opzione di terapia a target per questa nuova popolazione di pazienti. È molto importante per le pazienti conoscere il livello di HER2 che il loro tumore esprime e non solo dire se sono ‘positive’ o ‘negative’. Lo status HER2-low può essere facilmente determinato utilizzando i test già abitualmente disponibili”.
“Questo studio – dice a Fortune Italia Giuseppe Curigliano, professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e direttore Divisione sviluppo di nuovi farmaci per terapie innovative allo Ieo di Milano – dimostra che è possibile migliorare la sopravvivenza delle donne con tumore della mammella metastatico con questa terza linea di trattamento; visti i risultati del Destiny-Breast04 è inoltre ipotizzabile che, anticipando il trattamento alla fase pre-operatoria (terapia neoadiuvante), si possano ottenere risultati ancora più importanti. Questo farmaco inoltre rompe il dogma che nelle pazienti con recettori ormonali e HER2-low l’ormonoterapia sia la migliore strategia terapeutica. Bastano bassi livelli di HER2 perché Enhertu, che è una vera e propria chemioterapia ‘smart’, funzioni e dia i risultati che abbiamo visto in questo studio, straordinari e inediti”.
“Con questo studio – prosegue dall’Asco Saverio Cinieri, presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (Aiom) – cambia completamente la filosofia di trattamento. Il futuro vedrà sempre più pazienti trattate con anticorpo-farmaco coniugati e ormonoterapia, mentre la chemioterapia ‘aspecifica’ verrà via via abbandonata”.
E intanto è già partito lo studio Destiny-Breast06 che sta arruolando pazienti in tutta Italia: il nostro Paese al momento è il top rectuiter a livello internazionale. Lo studio è rivolto a donne con tumore della mammella metastatico non in precedenza trattate con chemioterapia.
Il nuovo trattamento dà gli effetti collaterali classici della chemioterapia, ma ad un livello decisamente inferiore. Le pazienti possono presentare nausea, vomito, perdita di capelli, tossicità midollare. Ma il farmaco ha anche uno spettro di tossicità diversa. “Nel 10% dei casi – ricorda Curigliano – abbiamo osservato un effetto indesiderato polmonare particolare, la sindrome detta Inflammatory Lung Disease, misconosciuta fino a questo momento agli oncologi e, nel periodo pandemico, confusa con i sintomi polmonari di Covid-19”. Si manifesta con mancanza di respiro e tosse ma è facilmente controllabile con i cortisonici. “Per questo – prosegue Cinieri – è importante che gli oncologi imparino a riconoscerla e a trattarla e Aiom si è spesa molto al riguardo”.
Cos’è il gruppo HER2-low. L’espressione HER2 viene determinata da un test che misura la quantità di questa proteina espressa sulla cellula tumorale o un test che conta le copie del gene HER2 nelle cellule tumorali. Le pazienti con tumore del seno possono così essere distinte in diversi gruppi a seconda dell’espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Sottoponendo il tessuto tumorale a test immunoistochimici (IHC) l’anatomopatologo finora indicava una forma HER2 positiva se il test IHC era di livello 3+. Tutte le altre forme erano considerate finora HER2-negative. Ma questo studio, definendo il nuovo gruppo HER2-low, apre la strada ad una nuova classificazione, legata alla sottostratificazione delle donne con punteggio IHC1+ o IHC2+. Il 70% di tutte le donne con tumore della mammella metastatico ha recettori ormonali positivi (HR+); all’interno di questo gruppo il 55-60 % è HER2-low.
“Questo significa – sottolinea Curigliano – che da domani l’anatomo-patologo non dovrà limitarsi a indicare se un tumore è HER2 positivo o negativo, ma dovrà definirne il punteggio (HER2 1, 2 o 3+) per individuare il gruppo delle HER2-low”.
Perché questa terapia funziona nelle donne HER2-low. Nelle pazienti HER2-low in precedenza si era cimentata anche Roche con il suo storico farmaco trastuzumab (che tra l’altro rappresenta la parte ‘anticorpo’ del coniugato AZ-DS), ma il trial (NSABP B-47) aveva dato risultati negativi. Con il nuovo farmaco però la storia è completamente diversa perché non usa il trastuzumab per bloccare il segnale tumorale HER2, ma lo sfrutta come homing signal (segnale di riferimento), come ‘postino’, per far arrivare al bersaglio la vera arma letale contro il tumore, l’antineoplastico deruxtecan (un inibitore della topoisomerasi I che blocca la replicazione del Dna nelle cellule tumorali), e per questo funziona anche se l’espressione di HER2 è bassa.
“Nel 2020 in Italia sono stati registrati 55 mila casi di tumore del seno, il più frequente tra tutte le neoplasie di. Gli anticorpi citotossici coniugati – conclude Cinieri – hanno la potenzialità di ampliare enormemente la platea delle pazienti alle quali offrire una terapia efficace. I risultati dello studio Destiny-Breast04 avranno ricadute su decine di migliaia di pazienti in Italia e ciò rivoluzionerà il trattamento del tumore della mammella metastatico”.
La carica degli anticorpi-farmaco coniugati. Quella degli anticorpi-farmaco coniugati (Adc) è la nuova frontiera della terapia oncologica, un nuovo pilastro sul quale si sta appuntando l’attenzione di tutte le aziende pharma. Al momento, leader di mercato assoluto per le ‘piattaforme’ produttive di Adc sono la giapponese Daiichi-Sankyo, seguita dalla company biotech di Seattle (Usa) Seagen. Gli studi clinici più avanzati con trastuzumab deruxtecan al momento sono quelli sui tumori della mammella metastatici, ma sono molte le neoplasie che esprimono i recettori HER2, dunque futuri possibili target.
“E’ il caso – ricorda Curigliano – del tumore dello stomaco, di alcuni tumori del colon e del polmone, di alcune forme di colangiocarcinoma e di tumore del pancreas, ma anche della cervice uterina. Ciò significa che questo farmaco potrà essere somministrato in diverse forme tumorali con un approccio quasi ‘agnostico’, sulla base cioè dell’espressione di questo antigene. Si sta inoltre già lavorando a cambiare il carico della ‘bomba’, cioè della chemioterapia da portare a target con l’anticorpo, con farmaci in grado di superare la resistenza di quelli usati in precedenza. In futuro dunque il trattamento dei tumori sarà basato su sequenze diverse di anticorpi-farmaco coniugati, con la parte anticorpale mirata contro target diversi”.
E intanto la Food and Drug Administration (Fda) in Usa ha già approvato altri Adc: enfortumab vedotin per il tumore della vescica e tisotumab vedotin per il cancro della cervice. Sono previste a breve nuove registrati per i tumori polmonari con espressione di HER2.
Il futuro della chemioterapia ‘smart’ è insomma già iniziato.
