Ha suscitato allarme la notizia dei due bimbi con una malattia rara, l’atrofia muscolare spinale (Sma), morti per insufficienza epatica acuta dopo un trattamento di terapia genica. I due piccoli pazienti, di 4 e 28 mesi, erano stati trattati con il farmaco Zolgensma* (onasemnogene abeparvovec). Le morti sono avvenute nel 2022 in Russia e Kazakistan.
Una terapia innovativa per una malattia rara
A segnalare la vicenda è stata l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), che ha pubblicato la nota informativa importante di Novartis, l’azienda produttrice. “Si tratta – ricorda a Fortune Italia il genetista Giuseppe Novelli dell’Università Tor Vergata di Roma – di una terapia genica approvata” in Europa e in Italia “per il trattamento della Sma, che utilizza come vettore un adenovirus modificato per fornire una copia funzionale del gene del motoneurone di sopravvivenza umana (Smn) ai motoneuroni che, per mutazione genetica, sono difettosi”.
Il farmaco, precisa Novelli, è stato sperimentato in diversi studi clinici in diversi Paesi come Usa, Qatar, Germania, Austria, Polonia, Giappone, Australia e anche in Italia. “In tutti questi Paesi è stata osservata l’efficacia in termini di miglioramenti nella funzione motoria, bulbare polmonare dei pazienti con Sma. In molti pazienti il farmaco ha migliorato la qualità di vita (assenza del supporto respiratorio), la funzione motoria e il movimento. Il farmaco è generalmente ben tollerato – continua Novelli – e costituisce un’importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da Sma, compresi quelli che devono ancora sviluppare i sintomi”.
I danni al fegato
Proprio l’epatotossicità, con insufficienza epatica acuta, “costituisce l’evento avverso più grave. Nelle analisi aggregate degli studi clinici, circa un terzo dei pazienti ha riportato eventi avversi correlati all’epatotossicità. Per questo motivo i pazienti sono monitorati per mitigare il possibile danno epatico”, aggiunge il genetista.
Un farmaco gioiello
La prima terapia genica contro la Sma è stata approvata dall’Aifa nel 2021 e in Italia è a carico del Ssn per tutti i bambini con Sma e sotto i 13,5 kg di peso. Secondo l’Agenzia sono circa 3000 nel mondo i pazienti curati con questo farmaco. Un medicinale innovativo sempre presente quando si parla di terapie dai prezzi stellari: il costo si aggira intorno ai 2 mln di euro.
“Sebbene siano necessari dati a più lungo termine per determinare completamente l’efficacia di questo farmaco orfano nella terapia della Sma – interviene Novelli – questa terapia genica rappresenta un’importante opzione terapeutica per i pazienti, in particolare se iniziata precocemente”.
Le indicazioni Aifa
Sono già stati segnalati casi di danno epatico acuto grave o insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale. Il meccanismo sottostante, sottolinea l’Agenzia italiana del farmaco, è “probabilmente correlato a una risposta immunitaria innata o adattativa al vettore”. L’Aifa raccomanda pertanto un regime profilattico con corticosteroidi e il monitoraggio della funzionalità epatica per almeno 3 mesi dopo l’infusione del farmaco.
Zolgensma “è sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta”, si legge nella nota pubblicata da Aifa.
La ricerca sui virus ‘navicella’
I vettori virali adeno-associati sono già utilizzati nel trattamento delle malattie genetiche rare negli studi clinici che prevedono strategie di sostituzione genica, precisa Novelli. “Come per tutti i farmaci innovativi, è necessario acquisire una comprensione più approfondita dei limiti di queste tecnologie. Ad esempio, reazioni immunologiche ed eventi di tossicità del vettore virale sono stati osservati in primati e pazienti non umani e, se espressi a livelli molto elevati, anche alcuni geni terapeutici possono essere tossici. Per questa ragione si stanno riprogettando adenovirus modificati in grado di garantire l’efficienza di veicolare il gene terapeutico e ridurre nello stesso tempo i rischi immunologici e tossici del vettore tradizionale”.
Oltre alle strategie di terapia genica focalizzate sulla sostituzione genica veicolata da virus, “non dobbiamo dimenticare – continua il genetista – che si stanno affacciando, e nella Sma sono già una realtà, altre forme di terapia genica che modificano direttamente l‘mRna del gene stesso”.
Questi nuovi strumenti biotecnologici e il know-how sviluppato “devono indurci ad essere ottimisti sulla terapia genica – conclude Novelli – Si conoscono circa 11.000 malattie rare che interessano 300 milioni di persone a livello globale. Nell’80% dei casi, la causa di queste malattie è genetica e i pazienti affetti attendono lo sviluppo di una terapia genica”.
