Lo stress cronico può avere un ruolo nelle genesi e nella progressione del tumore? Prove di un effetto causale diretto non ce ne sono, ma una logica c’è: lo stress può indebolire il sistema immunitario (tutti abbiamo esperienza della ricomparsa di un herpes labiale durante i periodi di forte stress fisico o psichico) e promuove l’infiammazione, fattori che possono aumentare il rischio di comparsa e di progressione del tumore. Contrastare lo stress è stato per anni uno degli obiettivi delle terapie complementari, dall’agopuntura, ai massaggi, alle sessioni di yoga per abbassare il livello di tensione.
Interventi con una loro importanza, anche in un’ottica di wellness globale, ma certo non abbastanza potenti da mettere i bastoni tra le ruote del cancro. Qualcosa però sta per cambiare. Lo studio Rosella, presentato all’ASCO 2025 e pubblicato in contemporanea su Lancet, dimostra che un farmaco modulatore dei recettori del cortisolo (il relacorilant, prodotto da Corcept Therapeutics, una piccola company californiana che da 25 anni fa ricerche su farmaci modulatori del cortisolo) è in grado di contrastare l’insorgenza di resistenza alla chemioterapia nelle donne con tumore dell’ovaio platino-resistente.
Cortisolo, stress e tumore
Il relacorilant, un modulatore selettivo dei recettori dei gluco-corticoidi, era in sviluppo per il trattamento della sindrome di Cushing e dell’etilismo. Ma poi si è capito che la ‘via dello stress’, mediata appunto dal cortisolo, è centrale nel meccanismo della chemio-resistenza. E questo farmaco, che blocca l’attivazione dei recettori per il cortisolo sulle cellule tumorali, riesce a contrastare la perdita di efficacia dei trattamenti anti-tumorali, dovuta all’insorgenza della resistenza.
La scoperta del pathway dei glucocorticoidi, come meccanismo implicato nella chemio-resistenza, lo ha posizionato in questa nuova indicazione. Che sembra vincente, stando ai risultati dello studio Rosella: un trial clinico internazionale, condotto presso 117 centri, distribuiti in 14 Paesi. In Europa è stato coordinato da Domenica Lorusso – oggi direttore del Programma di Ginecologia Oncologia all’Ospedale Humanitas di Milano e ordinario di ostetricia e ginecologia all’Università Humanitas di Rozzano (Milano) – mentre era Responsabile della UOC Programmazione Ricerca Clinica di Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs a Roma.
Questa nuova strategia terapeutica combinata alla chemioterapia aumenta del 30% sia la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), che la sopravvivenza globale (OS), pari a 4,5 mesi di vita in più per pazienti con tumore dell’ovaio, che di solito non superano un anno di vita. Risultati che potrebbero portare a un cambiamento nelle linee guida per il trattamento di questa patologia.
“Per tutta la mia vita professionale, ho osservato che le pazienti con tumore dell’ovaio più stressate erano quelle che avevano gli esiti clinici peggiori. Non avevo però una spiegazione scientifica di questo fenomeno. Finché non abbiamo scoperto la via dei recettori dei gluco-corticoidi – spiega a Fortune Italia la professoressa Lorusso -. Avere a disposizione un farmaco, potenzialmente in grado di bloccare questo meccanismo di resistenza, ci ha indotti a organizzare lo studio di fase 3 Rosella”. Relacorilant blocca il recettore dei gluco-corticoidi, iperespresso sulle cellule dei tumori solidi. Quando il cortisolo, l’ormone dello stress, si lega a questo recettore, lo attiva, portando così all’attivazione di geni anti-apoptotici, che impediscono alla cellula il fisiologico meccanismo di morte cellulare.
“Questi geni – continua la professoressa Lorusso – sono dunque implicati nella sopravvivenza incontrollata delle cellule, che porta alla malattia tumorale. Abbiamo inoltre scoperto che, quando questo recettore viene attivato dal cortisolo, agisce anche su altri geni, che rendono il tumore resistente alla chemioterapia. In altre parole, il chemioterapico, in presenza di elevati livelli di stress e di cortisolo, perde la sua efficacia. Finalmente oggi abbiamo un farmaco che manda in cortocircuito questo sistema”.
Il relacorilant si lega al recettore dei gluco-corticoidi al posto del cortisolo, impedisce l’attivazione di questi geni e così restituisce efficacia alla chemioterapia. Lo studio ha dimostrato che la somministrazione di relacorilant, insieme alla chemioterapia (nab-paclitaxel settimanale) aumenta sia la sopravvivenza libera da progressione di malattia, sia la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia da sola, in un gruppo di pazienti particolarmente a rischio, come quelle con la recidiva platino-resistente di tumore ovarico, nelle quali di per sé la chemioterapia è già meno efficace.
“Per tanti anni – prosegue l’esperta – abbiamo cercato di capire come migliorare la sopravvivenza di queste pazienti, senza mai riuscire a trovare un farmaco in grado di farlo. Lo scorso anno ci siamo riusciti con un anticorpo-farmaco coniugato (il mirvetuximab soravtansine-gynx); quest’anno abbiamo ottenuto questi risultati con una strategia del tutto inedita, che sfrutta un nuovo meccanismo d’azione finora non considerato, quello di bloccare la via dello stress. Meccanismo che peraltro potrebbe essere trasversale a tanti tumori, non solo al tumore ovarico. Relacorilant potrebbe inoltre agire in sinergia con altri farmaci. Abbiamo già dati preliminari, preclinici, che dimostrano che questo farmaco, combinato all’immunoterapia ne potenzia gli effetti. L’idea è dunque quella di testare questa nuova ipotesi nel tumore dell’endometrio, per capire se possa aumentare l’efficacia dell’immunoterapia in queste pazienti”.
