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Scoperta una nuova malattia ultra rara

Una nuova malattia ultra rara del neuro-sviluppo finora senza diagnosi, caratterizzata nei casi più gravi da microcefaliaatrofia cerebrale e anomalie scheletriche.

Un team di ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, nell’ambito di uno studio multicentrico che ha coinvolto cinque pazienti in tre Paesi (Italia, Francia e Stati Uniti), ha individuato le cause della malattia nelle mutazioni del gene ARF. E ne ha studiato l’impatto sullo sviluppo embrionale grazie allo zebrafish: un particolare pesciolino di acqua dolce della famiglia dei Ciprinidi di dimensioni minute ma molto robusto.

La ricerca è stata coordinata da Marco Tartaglia, responsabile dell’Area di ricerca Genetica e malattie rare dell’Ospedale, con Antonella Lauri, giovane PI del programma europeo “Marie Sklodowoska Curie”. Ed è stata finanziata dal programma “Pazienti senza diagnosi” della Fondazione Bambino Gesù, dal ministero della Salute e da quello dell’Università e della Ricerca. I risultati sono poi stati pubblicati su Nature Communications.

I ricercatori hanno studiato gli effetti delle singole mutazioni del gene implicato nel pesce zebrafish che condivide più del 70% di omologia con i geni dell’uomo. Questi piccoli pesci hanno la caratteristica di essere trasparenti nelle prime fasi dello sviluppo: ciò ha consentito di studiare con tecniche ad alta risoluzione (e in poco tempo) i processi dello sviluppo embrionale e le alterazioni tessuto-specifiche, altrimenti difficilmente accessibili ed esplorabili.

Grazie all’impiego di sistemi cellulari e degli zebrafish è stato possibile comprendere il meccanismo di azione delle diverse mutazioni implicate in questa malattia. Si è dimostrato come le mutazioni abbiano un impatto deleterio sia sulla funzionalità della proteina codificata dal gene mutato, sia sulla normale attività dell’apparato del Golgi, un organulo presente nelle cellule che ha un ruolo chiave nella gestione dei flussi di traffico dentro e fuori le cellule.

“Lo studio ha confermato l’importanza dell’integrità funzionale dell’apparato del Golgi nel regolare i processi dello sviluppo del cervello” ha dichiarato Tartaglia. “È stato possibile assegnare questa malattia al gruppo delle cosiddette ‘golgipatie’, cioè alle malattie causate dal malfunzionamento dell’apparato del Golgi”.

Le analisi molecolari e con microscopia ad alta risoluzione condotte sugli embrioni di zebrafish hanno permesso ai ricercatori di rivelare perturbazioni della proliferazione e una maggiore mortalità delle cellule staminali durante lo sviluppo del cervello, contribuendo a chiarire i meccanismi alla base della microcefalia riscontrata nei pazienti.

Secondo Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’ospedale pediatrico, con la scoperta delle mutazioni del gene ARF3 abbiamo adesso dei biomarcatori che, oltre a identificare la patologia consentendone la diagnosi, “offrono potenziali bersagli di terapie mirate future”.

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