6 Agosto 2019

La strana teoria di Paul Cox sulle cause dell’Alzheimer

Fortune

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di Rick Tetzeli – In un piccolo laboratorio di Jackson Hole, nel Wyoming, Paul Cox, 65 anni, è convinto di essere vicino alla scoperta del trattamento che potrebbe prevenire la malattia di Alzheimer, la Sla e una miriade di altre malattie neurodegenerative. Cox, va sottolineato, non è un neurologo. Non è proprio un medico. Non lavora in una grande azienda farmaceutica, in un centro di ricerca accademico o in un laboratorio governativo. Le sue idee arrivano da così lontano rispetto alla corrente principale della ricerca in neurologia che si potrebbe pensare che sia un pazzo, un illuso o anche peggio. Nonostante questo, in molti (figure molto credibili) pensano che potrebbe essere al lavoro su qualcosa di grande – il che potrebbe rendere l’improbabile e donchisciottesca storia che state per leggere anche una delle più importanti che abbiate mai letto.

La nostra insolita storia inizia con l’etnobotanica: lo studio del modo in cui le popolazioni indigene usano le piante nelle loro abitudini e nella loro dieta. Vedete, Cox è un etnobotanico, ed è anche maledettamente bravo in quello che fa. “Attraversare la giungla con me ti piacerebbe”, mi disse una volta. È un uomo sorridente dai capelli brizzolati, perspicace e sincero, che veste cravatte e abiti eleganti quando non è avvolto nel suo maglione. Ma la neurologia? Quando si tratta dello studio dei neuroni – le cellule del sistema nervoso centrale che degenerano e muoiono in malattie come l’Alzheimer e la Sla – Cox si descrive come una specie di dilettante. “Un mio collega dice sempre che conosco la neurologia come la conosce la moglie di un neurologo”, mi raccontò con un sorriso.

Tuttavia, i neuroni sono esattamente ciò che Cox sta studiando, insieme a un gruppo di ricercatori, nella sede della no-profit Brain Chemistry Labs. Se vi capita di visitare Jackson, riconoscerete il laboratorio dall’intaglio in legno di un orso occhialuto (che tiene in mano un becher, naturalmente) che sovrasta il portico d’ingresso. Potreste anche incontrare qualche ricco cliente abituale mentre indossa una delle felpe del laboratorio con sopra la scritta ‘Serine Dipity’ – un gioco di parole sulla L-serina, un amminoacido che svolge alcune funzioni chiave nel sistema nervoso centrale, tra le altre cose. Questa è la seconda parte di questa strana storia: quanto straordinariamente improbabile e tuttavia meraviglioso sarebbe se Cox e i suoi colleghi avessero ragione – e la migliore prevenzione per alcune di queste terribili malattie fosse un elemento costituente di una proteina che si trova in natura, invece di un costoso farmaco?

È possibile acquistare un chilo di L-serina in polvere per 53 dollari su Amazon. Il prezzo di una felpa Serine Dipity, invece, è pari a una donazione da 150mila dollari al laboratorio di Cox. Il che ci porta alla terza svolta di questa storia meravigliosamente strana. Chi compra la felpa, e i ricchi sostenitori di Cox, sembrano credere con fervore nel suo innovativo modello di ricerca, così come nella sua presunta cura. In effetti, è giusto dire che indipendentemente dal fatto che la teoria di Cox sia confermata o no, l’approccio da pioniere alla ricerca medica che sta utilizzando sta guadagnando l’interesse di numerosi fan, anche tra accademici tradizionali e di élite. Quindi, se Cox e i suoi colleghi riuscissero a portare avanti, anche solo un po’, la ricerca contro l’Alzheimer, la Sla o qualsiasi altra malattia neurologica, lo scienziato potrebbe anche offrire alla ricerca medica un nuovo modello da emulare.

E questo – in poche parole – è ciò su cui si basa la storia di Paul Cox.

L’interesse di Cox nella neurodegenerazione iniziò quando decise di risolvere un enigma che aveva tormentato i ricercatori per decenni: come mai un numero così elevato di abitanti dell’isola di Guam, in particolare della popolazione Chamorro, sviluppava uno strano ibrido di sintomi tra Sla e Alzheimer? La risposta di Cox: si avvelenavano da soli ogni volta che si concedevano il loro piatto preferito, pipistrello bollito nel latte – inclusi occhi, ali e tutto il resto. Questo accadeva 16 anni fa. Da allora Cox ha cominciato a provare a vedere se questo indizio potesse in qualche modo portare a qualche forma di trattamento contro le malattie del cervello.

Lavorando con un budget limitato, Cox ha creato un consorzio di 50 scienziati con diverse specializzazioni, che condividono tra loro le proprie ricerche inedite e spingono le teorie di Cox in direzioni che nemmeno lui avrebbe mai potuto prevedere. All’interno di questo gruppo affiatato, l’amore per la ricerca sembra prosperare, disinibito dalle restrizioni che frenano gli scienziati nei centri accademici e nei laboratori farmaceutici. “È un visionario”, ha detto Deborah Mash, che gestisce la Brain Endowment Bank presso la Miller school of medicine dell’Università di Miami e che ha lavorato con Cox a diversi esperimenti. “Ero una scettica, ma lui è un uomo estremamente intelligente e il modo in cui sta portando avanti questo progetto è incredibile”. “L’industria farmaceutica virtuale” di Cox, come la chiama lui, ha promosso una forma di ricerca scientifica innovativa, organica e incentrata sul paziente a differenza della ricerca normalmente portata avanti nelle principali case farmaceutiche del mondo, affermano i membri del team di Cox.

Quelle aziende hanno fallito miseramente nel loro tentativo di colpire l’Alzheimer, e la Fda ha approvato solo cinque trattamenti per la patologia, che forniscono solo un sollievo temporaneo limitato. L’Agenzia non ha più messo la firma su niente di nuovo dal 2003, nonostante siano stati condotti più di 500 studi clinici sui farmaci per l’Alzheimer. Solo nel 2018, i trial su quelli che erano considerati i farmaci di alto profilo prodotti da AstraZeneca, Eli Lilly, Johnson&Johnson, Merck, Takeda e altri sono svaniti o collassati sotto il peso delle statistiche. Alcune grandi aziende, tra cui Pfizer, hanno completamente abbandonato il campo.

Cosa hanno in comune questi fallimenti seriali? La grande maggioranza dei farmaci è stata costruita su una singola idea, una “ipotesi amiloide”, secondo la quale i gruppi di frammenti proteici chiamati beta-amiloide – che si trovano nel cervello di ogni paziente affetto da Alzheimer – sono la causa principale della malattia. Un altro segno caratteristico è la presenza di grovigli neurofibrillari di una proteina chiamata tau. La teoria dell’amiloide si basa su decenni di buona ricerca, e l’idea che eliminando le placche si potrebbe anche rallentare o invertire il corso della malattia ancora resiste. Ma non è l’unica teoria – e prendere di mira direttamente queste placche potrebbe non essere il miglior (o il solo) modo per respingere o curare l’Alzheimer.

Per decenni, tuttavia, Big Pharma non ha approfondito le teorie meno convenzionali. Puntando a ottenere un fatturato da 10 mld di dollari l’anno, ha gettato migliaia di scienziati e miliardi di dollari su una sola idea, ancora e ancora, senza avere fortuna.

“Conosci la definizione di follia?” mi ha chiesto Cox la prima volta che ci siamo incontrati. “Fare la stessa cosa più e più volte nonostante si ottengano sempre gli stessi risultati? Ogni trial vale miliardi di dollari, ognuno ha come obiettivo la stessa cosa, nessuno ha funzionato. Credo che chiunque, fallendo dopo aver speso un miliardo di dollari, avrebbe detto: “dai, proviamo qualcos’altro”.

Se esiste una buona notizia sull’Alzheimer, potrebbe essere questa: dopo trent’anni di incurabile unanimità, la comunità scientifica potrebbe finalmente essere pronta a prendere in seria considerazione approcci alternativi. Un segno del cambiamento sicuramente è stato l’invito da parte di riviste di alto livello – da New England Journal of Medicine a Brain a Frontiers in Neuroscience – ad abbandonare l’ortodossia. Come ha scritto un editorialista del New England Journal: “siamo vicini al limite della sopportazione sulla teoria amiloide, a questo punto un altro paio di fallimenti potrebbero indebolire l’attrattiva di questa ricerca e farla definitivamente abbandonare”. Un altro segno del cambiamento, forse, è la disponibilità di decine di scienziati a prendere in considerazione come via da esplorare una bizzarra teoria nata nelle foreste pluviali di Guam.

L’illuminazione è arrivata mentre Cox stava leggendo un libro, The Call of Service, di Robert Coles. “Coles scrive che quando la tua esperienza, i tuoi interessi e i tuoi talenti intercettano le necessità della società, allora significa che la stai ascoltando”, raccontò Cox a Jackson nel 2016. Ci eravamo riparati nell’atrio di un bed and breakfast vicino al suo laboratorio. Cox era stanco dopo sette ore di riunioni con il suo consiglio di amministrazione, si lasciò cadere su una poltrona, con documenti pieni di note che minacciavano di fuggire dal raccoglitore sulle sue ginocchia.

Sua madre era morta di cancro nel 1985 e la chiamata alle armi di Coles fu un modo per superare il lutto. Così prese qualche foglio e iniziò a elencare le sue esperienze, i suoi interessi e i suoi talenti. “Parlo fluentemente un paio di lingue polinesiane, sono un biologo della foresta marina, ho studiato con il più grande etnobotanico del mondo e voglio davvero sconfiggere la malattia – ricapitolò – Se diventassi un oncologo, forse potrei aiutare dozzine di persone. Se scoprissi un nuovo farmaco, potrei aiutare milioni di persone. Quali sono le possibilità che io ci riesca? Oh, prossime allo zero. Ma perché non provarci?”.

Due mesi dopo la morte di sua madre, lui, sua moglie Barbara e i loro tre figli partirono per Falealupo, un piccolo villaggio su Savai’i, un’isola samoana dove avrebbero vissuto, periodicamente, per diversi anni. Il finanziamento per farlo proveniva da un Premio presidenziale del 1985 destinato a giovani ricercatori, e presentato dal Presidente Reagan.

Cox non scoprì la cura per il cancro a Samoa. Tuttavia, trovò una sostanza nella corteccia degli alberi che i guaritori locali maceravano in un balsamo, che secondo Cox poteva essere usato per combattere l’HIV. In seguito ha concesso in licenza il composto all’AIDS Research Alliance of America, ma non è mai diventato un farmaco. Ha anche negoziato un accordo che ha aiutato a salvare 30mila acri di foresta pluviale samoana – casa di molte specie native, tra cui lo Pteropus samoensis, un genere di pipistrello chiamato anche Volpe volante, la cui apertura alare può arrivare a sfiorare il metro. Cox e un capo tribù di nome Fuiono Senio hanno ricevuto il Goldman Environmental Prize per l’accordo sulla foresta pluviale.

L’interesse di Cox per i pipistrelli lo portò a Guam, e al misterioso disturbo che il popolo Chamorro ribattezzò ‘lytico-bodig’. Negli anni successivi alla seconda guerra mondiale, i Chamorro avevano fino a 100 volte più probabilità del resto della popolazione mondiale di sviluppare sintomi spesso associati a malattie neurodegenerative come la Sla, l’Alzheimer e il Parkinson: difficoltà nell’articolare le parole, paralisi facciale, perdita di funzionalità motorie, immobilità e demenza. Credendo che questo cluster potesse fornire indizi essenziali per fare luce su alcuni meccanismi chiave della neurodegenerazione, gli scienziati hanno avanzato diverse teorie. Alcuni si sono focalizzati su una tossina trovata nei semi di piante di Cicas locali. Chiamata BMAA, ha dimostrato neurotossicità nei test di laboratorio e quando somministrata alle scimmie induceva i sintomi del lytico-bodig. I Chamorro pulivano accuratamente i semi prima di macinarli per trasformarli nella farina che usavano per cucinare le loro tortillas. Ma in seguito la ricerca suggerì che gli esseri umani avrebbero dovuto ingerire, letteralmente, una tonnellata di farina di Cicas ogni mese perché la tossina avesse un qualche effetto, e il presunto legame con la BMAA venne abbandonato.

Cox approcciò il mistero attraverso la lente dell’etnobotanica – esaminando i Chamorro non nella pratica clinica, ma nella loro cultura. “E scopriamo che la Volpe volante è l’elemento più importante nella loro alimentazione – afferma – Si identificano come i cacciatori di Volpi volanti. Un anziano del villaggio mi ha detto: ‘tu non puoi capire, non ne venderei mai una, a nessun prezzo. Se ne avessi una, chiuderei la porta e le finestre per cucinarla e mangiarla, e la gente sarebbe in grado di entrarmi comunque in casa pur di prenderne un po’”.

Cox credeva che questa predilezione culinaria potesse spiegare il lytico-bodig. Il fatto che solo le generazioni più anziane dei Chamorro si ammalassero costituiva sicuramente un indizio. Avevano mandato i pipistrelli in estinzione. Mentre i giovani Chamorro, che non erano cresciuti banchettando con le Volpi volanti, non si ammalavano. Un secondo indizio? I pipistrelli di Guam vivevano di semi di Cicas. Se, come credeva Cox, la BMAA (o un’altra sostanza nociva) si accumula nel grasso di pipistrello, ogni ciotola di stufato di Volpe volante era potenzialmente una bomba tossica. Nel 2002, lui e Oliver Sacks, il defunto neurologo e autore di libri come Awakenings e The Man Who Mistook His Wife for a Hat, pubblicarono, sulla rivista Neurology, un articolo che esponeva la sua teoria.

Nei due anni successivi, Cox si mise in moto per confermare la sua tesi, insieme a Sandra Banack, un’altra biologa amante dei pipistrelli, e con la chimica Canadese Susan Murch. Su Neurology, hanno pubblicato quanto riscontrato dalle analisi fatte su esemplari da museo dei pipistrelli: massivi livelli di BMAA. Hanno poi rilevato concentrazioni elevate di BMAA nel cervello dei Chamorro che erano morti di lytico-bodig, e ancora – soprattutto – nel cervello di persone canadesi vittime dell’Alzheimer. La tossina, nel frattempo, non è stata in alcun modo rilevata nel cervello dei Chamorro o di canadesi morti per altre cause. Il team, dunque, ha fatto una scoperta che sembra collegare il lytico-bodig alle malattie del cervello in tutto il mondo. Le piante Cicas si nutrono attraverso strane radici aeree simili a coralli. Cox ha trovato cianobatteri, l’organismo più antico sulla terra, in quelle radici.

I cianobatteri, spesso denominati alghe blu verdi, sono ovunque, negli oceani e nei laghi, nelle pozzanghere e negli stagni, anche sotto la crosta dei deserti, dal Kuwait all’Arizona. E i cianobatteri sono carichi di tossine, tra cui la BMAA. I Chamorro stavano solo ricevendo dosi ultra-elevate di una tossina a cui tutti noi siamo esposti costantemente. Se Cox avesse ragione, qualsiasi corpo verde puzzolente che vive nell’acqua nel mondo potrebbe essere una fonte insidiosa di malattie neurologiche. “Era come fissare l’abisso”, afferma.

Quando Cox ha cominciato a intraprendere questa ricerca, aveva anche un lavoro diurno: era il direttore del National Tropical Botanical Garden, un gruppo di cinque riserve nelle Hawaii e in Florida, dedicate alla ricerca e alla conservazione per ordine del Governo. Cox teneva i suoi datori di lavoro al corrente delle sue ricerche, e alla fine, Doug Kinney, un banchiere di investimenti in pensione che faceva parte del board del National Tropical Botanical Garden, decise che Cox sarebbe dovuto passare ad altro. “Paul andava bene come direttore del Garden – mi ha detto Kinney – Ma passare il tempo a pensare a chi si prenderà cura di un particolare intreccio di nasturzi non è ciò che una grande mente scientifica dovrebbe fare”.

Kinney e un paio di amici, incluso Bill Egan, l’ex vicepresidente esecutivo mondiale della divisione dei prodotti consumer di Johnson&Johnson, hanno detto a Cox che avrebbero finanziato un laboratorio dove avrebbe potuto studiare la sua teoria che collegava la tossina BMAA alle malattie neurologiche. Non avrebbero frenato l’attività del laboratorio con le lungaggini burocratiche tipiche della ricerca condotta nelle aziende farmaceutiche e nei laboratori accademici. Cox e il suo team di ricercatori avrebbero condotto gli esperimenti che volevano, avrebbero avuto a disposizione nuove attrezzature, e né il board, né Cox avrebbero lucrato sulle scoperte fatte. Lo scienziato, in cambio, ha promesso la massima efficienza; il laboratorio, che è stato lanciato nel 2006, ha un budget annuale di 2,5 mln di dollari.

Kinney, Egan e gli altri finanziatori iniziali non erano le uniche persone affascinate dai racconti di Cox sull’enigma di Guam. Cox è un bravo narratore – ad Harvard, ha vinto il prestigioso premio Bowdoin per la stesura di un libro (tra gli altri vincitori figurano Ralph Waldo Emerson e John Updike). E aveva attirato una buona dose di pubblicità, inclusa quella della rivista Time, che lo ha nominato tra gli 11 Heroes of Medicine. Inizialmente, all’attenzione dedicatagli si sono unite molte critiche, spesso da parte degli scienziati che lo accusavano di utilizzare metodi dubbi e di fare cattiva scienza. “Ogni volta che arriva con un altro premio o una grande storia patinata su di lui rabbrividiamo”, ha detto qualcuno al New Yorker nel 2005. Ho provato a contattare diverse persone che lo hanno criticato per questa storia, ma nessuno ha replicato alle mie e-mail o telefonate.

Cox, che ha conseguito un dottorato di ricerca in biologia ad Harvard e due diplomi di laurea in botanica e filosofia alla Brigham Young University, accetta tale scetticismo – e sembra addirittura gradirlo. Dubbi e derisioni sono utili promemoria per gli scienziati, aiutano a non rimanere intrappolati nelle proprie idee e certezze: “è davvero importante, come studente e come scienziato, avere una mappa delle proprie conoscenza – mi ha detto – Tanto quanto lo è avere una mappa della propria ignoranza”.

Quando ha intrapreso la ricerca scientifica sulla BMAA, ha iniziato a collaborare con un gruppo di scienziati che potevano colmare i gap della sua formazione. Ha iniziato con i neurologi presso il Karolinska Institute di Stoccolma. Da allora, mi ha detto, “sono andato da più di 50 persone in 28 laboratori in una dozzina di Paesi facendo lo stesso discorso: ‘ciao, per favore, smettila di fare quello che stai facendo. Aiutaci a risolvere l’Alzheimer e la Sla’”.

A detta di tutti, Cox è un tipo persuasivo. “Nel 2008, è venuto a incontrarci a Sidney”, racconta Rachael Dunlop, biologo molecolare in Australia. Cox stava cercando di capire come la tossina BMAA danneggiasse il cervello. Era convinto che si insinuasse nelle catene proteiche al posto di uno dei 20 aminoacidi classici, causando il ripiegamento incorretto che può innescare la morte dei neuroni. Non sapeva quale dei 20 venisse ‘spiazzato’, sebbene sospettasse che fosse il glutammato, un importante neurotrasmettitore. Dunlop e quello che poi sarebbe diventato il suo capo, Ken Rodgers, erano esperti in questo tipo di sostituzioni, così Cox gli chiese se volevano investigare. “È così avvincente quando ti racconta la storia di Guam e di Oliver Sacks, e dei Chamorro e dei cianobatteri, come si può non voler lavorare a questo progetto? – afferma Dunlop – È un grande giallo scientifico. Questo è ciò che rappresentava per noi”. Le ricerche che Dunlop e Rodgers hanno condotto per Cox furono determinanti – e dimostrarono che lui si sbagliava. La tossina BMAA sostituiva la L-serina, non il glutammato. Rodgers e Dunlop avevano messo nelle mani di Cox un potenziale trattamento per combattere la sua tossina. Alla fine, Dunlop è andato a lavorare per Cox a Jackson, mentre Rodgers ora dirige un laboratorio presso la University of Technology di Sydney.

Cox è a capo del consorzio, oltre ad esserne il maestro di cerimonia, l’agente pubblicitario e il centralinista. Racconta di tenersi in contatto con numerosi scienziati via e-mail o telefono ogni settimana, dai quali apprende novità sulle ricerche, nuovi possibili vie da percorrere, e che mette in contatto tra loro. Il consorzio si riunisce una volta all’anno, spesso a Jackson, ma anche in altre città come Johannesburg o Stoccolma. “Veniamo tutti da settori diversi – racconta il biologo marino Larry Brand – Presentiamo i nostri risultati e cerchiamo di collegare i diversi punti, partendo da ciò che causa la proliferazione delle alghe fino ai problemi clinici o a possibili trattamenti”.

Il lavoro di Brand è cresciuto molto grazie a queste collaborazioni. Una decina di anni fa, quando era entrato a far parte del consorzio, Brand stava cercando di capire cosa causasse l’enorme fioritura di alghe che si verifica spesso in Florida. Ora sta cercando di capire quanto il BMAA di quelle fioriture entri nella catena alimentare attraverso granchi, scampi, e altre forme di vita marine. “Paul ha un qualcosa di un uomo del Rinascimento – afferma Brand – è molto esperto in diversi campi ed è molto bravo a collegare i puntini”.

La neurologa Aleksandra Stark, a capo del centro per l’Alzheimer del Dartmouth-Hitchcock Medical Center di Hanover, nel New Hampshire, ha parlato alla sua prima conferenza lo scorso ottobre: “è incredibile – afferma – tutte queste menti così brillanti riunite a parlare della loro ricerca sulla BMAA e sui cianobatteri. C’era roba sui pesci zebra, sui cianobatteri portati da diverse specie di farfalle, su tutte le varie tossine trovate nelle alghe blu verdi. La ricerca abbracciava tutti i campi della scienza. Era piuttosto ridicolo, ma in senso buono”.

Il lavoro di Cox, ad oggi, vanta più di 12mila citazioni sulle riviste scientifiche. Ma è il consorzio nel suo complesso che ha trasformato l’indizio originario della popolazione Chamorro in un vasto corpo di ricerca:

  • In Svezia, la neurofarmacologa Eva Brittebo ha scoperto che i roditori ai quali venivano somministrati elevati livelli di BMAA sviluppano ammassi neurofibrillari e anomalie comportamentali – ma solo una volta diventati adulti – mimando il lungo periodo di latenza osservato negli uomini che sviluppano l’Alzheimer.
  • A Dartmouth il neurologo Elijah Stommel ha individuato cluster epidemiologici della Sla in aree adiacenti ad alcuni laghi del New England, dove vi sono fioriture di cianobatteri.
  • L’esperto di Sla Walter Bradley è andato con Cox in Qatar, dove hanno trovato corridoi di cianobatteri blu verdi carichi di BMAA sotto la crosta del deserto. Pensano che questo possa aiutare a spiegare l’impennata dei casi di Sla tra i veterani americani che presero parte all’operazione Desert Storm nel 1991. Da allora sono stati trovati cianobatteri sotto la crosta del deserto in Arizona e nello Utah.
  • Il biologo esperto di alghe Larry Brand ha scoperto che alcuni granchi blu sulle coste della Florida, normalmente mangiati dagli uomini, presentavano livelli della tossina BMAA tanto elevati quanto quelli presenti nei pipistrelli dell’isola di Guam. “Se il BMAA fosse un prodotto chimico sintetizzato dall’uomo, ne sarebbe stato sicuramente vietato l’utilizzo come additivo alimentare”, afferma Brand.
  • Il neurologo della Cleveland Clinic Erik Pioro ha individuato 1000 casi di Sla nell’area nordoccidentale dell’Ohio, vicino al lago Erie, che è inquinato dalla BMAA e da molte altre neurotossine.

Tutte queste ricerche hanno ispirato anche altri scienziati. Un team norvegese, ad esempio, ha analizzato in che modo la BMAA influisce sulle proteine dei pesci zebra. In Canada, i ricercatori hanno dimostrato che il BMAA viene rilasciato dalle fioriture di alghe quando i cianobatteri muoiono. E nel 2016, gli scienziati cinesi hanno dimostrato che i ratti a cui veniva iniettata la tossina BMAA sviluppavano sintomi che ricordano la Sla.

Nonostante i risultati, il lavoro del consorzio è ancora lontano da quella che è la scienza mainstream. Una revisione del 2017 della letteratura sulla BMAA ad opera dei ricercatori dell’EPA Lab nel Research Triangle Park del North Carolina ha concluso che “l’ipotesi di una relazione causale tra la malattia neurodegenerativa e la BMAA non è supportata dai dati esistenti”.

Imperterrito Cox, nel laboratorio di Jackson, ha focalizzato la ricerca sulla L-serina, che secondo lui potrebbe ritardare in modo significativo l’insorgenza dell’Alzheimer e la progressione dei sintomi. La Fda aveva precedentemente approvato l’uso di L-serina come integratore alimentare sicuro e talvolta i medici lo prescrivono per la sindrome da stanchezza cronica. Il team di Cox ritiene che la L-serina possa svolgere un ruolo neuroprotettivo.

Quando ho incontrato Cox di recente a New York City, mi ha mostrato alcune ricerche di laboratorio appena pubblicate sul ruolo della L-serina a livello cellulare. Abbiamo parlato a colazione nel tetro hotel di Times Square che frequenta quando corteggia i finanziatori o accompagna sua moglie, Barbara, agli spettacoli di Broadway. “Ecco cosa pensiamo che sia sorprendente della L-serina – afferma Cox – Sembra essere un neuroprotettivo contro tutti i possibili misfolding delle proteine. Fondamentalmente accende un sistema nel nostro cervello che cerca proteine dispiegate e viene rapidamente portato ad agire su di esse”.

Per Cox, l’esempio più significativo dei potenziali della L-serina è uno studio del 2016 che lui e Mash della University of Miami hanno supervisionato a St. Kitts nelle Isole Vergini britanniche. Un team in un laboratorio di ricerca nutriva le scimmie con banane cariche di BMAA, L-serina, o una combinazione di entrambe a cercopitechi che avevano un gene che si pensa possa incrementare il rischio di sviluppare Alzheimer negli uomini. Il gruppo di controllo veniva nutrito con banane e farina di riso. Le scimmie a cui veniva dato la BMAA mostravano sia le placche che i grovigli tipicamente presenti nei pazienti con l’Alzheimer. Ma quelli a cui veniva somministrata anche L-serina avevano l’80-90% in meno di grovigli nel tessuto cerebrale. I risultati furono talmente sorprendenti che Mash e Cox ripeterono l’esperimento su 140 cercopitechi, ottenendo risultati simili, che sono stati pubblicati su Proceedings of the Royal Society.

All’inizio del 2017 Cox ha pubblicato i risultati di un clinical trial di sei mesi sulla L-serina somministrata con diversi dosaggi a pazienti con la Sla. Il trail di fase I, condotto da laboratori indipendenti di San Francisco e Phoenix, hanno mostrato un’altra volta che la L-serina è sicura per gli umani.

Un dato in particolare emergeva dal paper, che era stato pubblicato su una prestigiosa rivista sulla Sla. C’era stato un miglioramento dei sintomi dei quattro pazienti che avevano ricevuto le dosi più elevate di L-serina (30 grammi al giorno), misurato su una scala ampiamente utilizzata nota come ALSFRS-R, con rallentamenti anche dell’85%. Il numero di pazienti, in questo caso, era troppo ristretto perché i dati potessero avere significatività statistica, ma se ulteriori studi clinici replicassero risultati simili, la L-serina rallenterebbe la progressione dei sintomi molto più di qualsiasi altro farmaco esistente, facendo guadagnare ai pazienti, potenzialmente, anni di vita. Il paziente Sla medio muore 2 anni e mezzo dopo la diagnosi.

Questi ‘se’ possono essere allettanti e pericolosi, soprattutto se la speranza che li guida maschera illusioni o angoli ciechi persistenti nella ricerca. Nel caso della teoria della L-serina, tuttavia, dovremmo ottenere ulteriori evidenze, in un modo o nell’altro, il prossimo anno. Questo perché ci sono un paio di studi clinici in corso ad Hannover che stanno per essere ultimati. Elijah Stommel di Dartmouth sta supervisionando uno studio di fase 3 su pazienti con Alzheimer ai quali vengono somministrati 30 grammi di L-serina al giorno, mentre la sua collega Aleksandra Stark supervisiona uno studio di fase 3 con pazienti affetti da Alzheimer e che assumono lo stesso dosaggio di L-serina. Stark ha 39 anni e vede pazienti con l’Alzheimer sin dai tempi della sua specializzazione alla University of North Carolina nel 2011. “Ultimamente sono speranzosa e ottimista – afferma – Ci sarà una sorta di rallentamento significativo della progressione dell’Alzheimer entro un decennio, anche se una cura sembra solo un sogno”.

“Questa è la nostra posizione – mi dice Cox – Crediamo che l’esposizione cronica alla BMAA costituisca un fattore di rischio per lo sviluppo di Sla e Alzheimer. Non è un fattore deterministico. Sta come il tabacco al cancro del polmone: se fumi, potresti non averlo, e se non fumi, potresti comunque averlo. Ma la L-serina potrebbe ridurre significativamente il rischio di sviluppare queste malattie. È economica ed è sicura, quindi potrebbe rivelarsi la molecola di elezione per la prevenzione della malattia. Se la ricerca lo conferma, potremmo eventualmente somministrare L-serina a tutte le persone che sono considerate a rischio di sviluppare la malattia in futuro”.

Poi ha aggiunto: “C’è molta L-serina nella pancetta. L’ho detto?”

Nel 2002, quando Cox e Sacks avevano proposto per la prima volta la loro teoria di Guam, le principali società farmaceutiche erano concentrate nella loro massiccia scommessa collettiva sull’ipotesi dell’amiloide – una teoria che, almeno in parte, risale a più di un secolo fa.

Nel 1906, quando Alois Alzheimer esaminò il cervello di una donna che aveva sofferto di demenza ed era morta a 51 anni, trovò placche e grovigli neurofibrillari (fibre intrecciate di proteine che impediscono la normale funzionalità del neurone). Queste placche e grovigli sono i segni patologici della malattia che oggi porta il suo nome. A metà degli anni ‘80, i ricercatori hanno identificato la beta-amiloide come la proteina mal ripiegata nelle placche, e tau come la proteina mal ripiegata nei grovigli. Alla fine di quel decennio, molti scienziati si accordarono sull’accumulo di amiloide come causa primaria dell’Alzheimer.

Molti esperti del settore (e forse anche la maggior parte) credono che sia ancora così – e che i fallimenti nei trial di molti farmaci che hanno come target queste placche siano dovuti semplicemente alla sfortuna. Oppure pensano che siano dovuti a misurazioni errate utilizzate durante i trial, che non permettono di evidenziare gli effetti benefici dei farmaci. O forse i dosaggi erano sbagliati. “Le evidenze sull’ipotesi amiloide hanno continuato a rafforzarsi”, afferma Daniel Skovronsky, chief scientific officer di Eli Lilly. “C’è una forte evidenza genetica. E i dati di imaging confermano che l’amiloide si trova nel cervello molti anni prima della comparsa dei sintomi della malattia. Se hai l’amiloide, sei a rischio sviluppo Alzheimer. Se non ce l’hai, no”.

C’è anche chi, tuttavia, vede altri dati: centinaia di miliardi di dollari spesi, innumerevoli ore di sforzi umani, decine di migliaia di pazienti che hanno preso parte a sperimentazioni inefficaci – tanti fallimenti nel processo di sviluppo dei farmaci, partiti dagli istituti di ricerca universitari. “Il problema è il modo in cui la ricerca viene fatta e finanziata”, afferma Zaven Khachaturian, caporedattore della rivista specialistica Alzheimer’s & Dementia, che in passato ha diretto la ricerca sull’Alzheimer del National Institutes of Health. “Siamo pieni di persone che seguono l’ortodossia. Per ottenere un supporto continuo, gli scienziati devono seguire le ortodossie esistenti. Tutti apprezzano l’individuo geniale o il cane sciolto, ma nessuno li finanzia perché dicono che sia come andare alla cieca”. Una ricerca ha dimostrato che i valutatori che fanno parte dei panel che assegnano finanziamenti governativi agli scienziati delle università di ricerca danno regolarmente punteggi più alti alle proposte conservatrici rispetto a quelli che cercano di aprire nuovi orizzonti.

La prudenza è premiata anche a livello aziendale. Le industrie farmaceutiche che puntano su una nuova molecola, dalla scoperta all’approvazione devono fronteggiare innumerevoli processi, lunghi e costosi. Dopo la scoperta di una molecola che potrebbe alterare il corso di una malattia, le aziende farmaceutiche, per volere dell’Fda, devono testare il nuovo compound con uno studio clinico di fase 1 (per verificare la sicurezza), almeno un trial di fase II (per stabilire la potenziale efficacia), e una massiccia sperimentazione clinica di fase III che spesso coinvolge migliaia di pazienti monitorati per due anni o più – per verificarne l’efficacia e testarne la sicurezza su un ampio campione. Il processo può richiedere un decennio o anche due e costare centinaia di milioni di dollari o più. La maggior parte delle nuove molecole testate, non arrivano alla fine della sperimentazione.

Qualcuno potrebbe dire, come molti fanno, che il sistema funziona: i farmaci pericolosi difficilmente riescono a superare tutti questi ostacoli. Tuttavia, il tempo e le spese possono scoraggiare l’innovazione. Le aziende farmaceutiche ritengono che sia più sicuro scommettere su miglioramenti marginali di una terapia già esistente piuttosto che su un farmaco non convenzionale. Ripetuti insuccessi scoraggiano ulteriormente la ricerca: Clinicaltrials.gov, il registro ufficiale degli studi clini del NIH, elenca solo 215 studi attivi sulla malattia di Alzheimer negli Stati Uniti, contro i quasi 7mila sul cancro, dove una notevole varietà di trattamenti ha abbassato con successo la mortalità, in relazione all’età dei pazienti.

L’ortodossia di Big Pharma nella ricerca sull’Alzheimer è costata molto alle aziende. “Sono stati spesi miliardi di dollari per spingere farmaci non buoni negli studi clinici”, ha dichiarato Michael Gold, vicepresidente del dipartimento di sviluppo delle neuroscienze di AbbVie. “È una questione di costo in relazione alle opportunità mancate – ogni dollaro che sposti su un programma, non puoi investirlo in qualcos’altro – ha continuato – Alcuni programmi di scoperta di farmaci sono stati interrotti, varie competenze sono andate perdute e alcune delle più grandi aziende con i migliori track record di sviluppo di farmaci nelle neuroscienze hanno abbandonato il settore”.

Scommettendo così pesantemente sulla tesi dell’amiloide, Big Pharma ha sviato altri approcci che potrebbero essere più promettenti. Ad esempio, quelli sulla proteina tau, anche se studi recenti hanno suggerito che tau sia un indicatore migliore, rispetto all’amiloide, dell’evoluzione della malattia. Di 19 agenti modificanti che adesso si trovano in fase III di sperimentazione clinica sull’Alzheimer, 10 hanno come target l’amiloide. Solo due hanno come focus la proteina tau, anche se attualmente viene esaminata in altri studi di fase II.

In assenza di cure, il numero dei malati di Alzheimer aumenterà in maniera vertiginosa: se oggi ci sono 47 milioni di persone che vivono con l’Alzheimer, nel 2050 potrebbero essere 141 milioni, secondo quanto afferma l’Alzheimer’s Association. Solo negli Stati Uniti, prendersi cura dei 5,7 milioni di pazienti affetti dalla malattia costa più di 277 miliardi di dollari l’anno. Entro la metà del secolo, gli americani potrebbero spendere 1,1 trilioni di dollari l’anno per l’Alzheimer, un duro colpo per un sistema di assistenza sanitaria che già annaspa.

Il risultato finale, ovviamente, è che non siamo più vicini alla cura dell’Alzheimer di quanto non fossimo 20 anni fa. L’Alzheimer si profila ancora come una specie di morte vivente per così tanti di noi. Una persona su 2 con più di 85 anni si ammala, e poiché i malati di Alzheimer non sviluppano nuovi ricordi, la sua insorgenza sembra una conclusione prematura dell’esperienza che dovrebbe dare un senso ai nostri ultimi anni di vita. “Se guardiamo alla malattia come ad un problema di salute pubblica, in termini di risoluzione del problema della riduzione della disabilità dei pazienti, non lo abbiamo neanche scalfito”, afferma Khachaturian, l’editore di Alzheimer’s & Dementia. Dall’inizio di questo secolo, il numero di morti all’anno per malattie cardiache, ictus e HIV sono diminuite. Le morti annuali per il morbo di Alzheimer sono aumentate dell’89%. Come mi è stato detto diverse volte mentre riferivo questa storia: “nessuno conosce qualcuno che sia sopravvissuto all’Alzheimer”.

A prescindere da dove le teorie dal suono esotico di Paul Cox possano condurre, è difficile non vedere nel suo consorzio internazionale di base un modello di ricerca più flessibile, ricettivo, curioso e umilmente collaborativo rispetto all’approccio tradizionale e conservatore dell’industria farmaceutica. Potrebbe sembrare evidente che una migliore collaborazione tra scienziati – attraverso discipline, aziende e paesi – è fondamentale per risolvere questo antico mistero biologico. “Abbiamo molti dati interessanti, ma sono isolati e non abbiamo collegato i punti”, afferma Khachaturian. “Un modello che offra diverse prospettive, dalla biologia, alla genetica, alla farmacologia, alla psichiatria – anche la fisica e la chimica – è necessario per risolvere il grande problema di ridurre le disabilità causate dalla demenza. Che l’idea di Cox sia buona o no, sicuramente il processo adottato è interessante”.

Il neurologo Dale Bredesen, professore alla Geffen school of medicine alla Ucla e autore di The end of Alzheimer’s, è d’accordo. “Il lavoro di Paul è eccitante – afferma – Primo, ha trovato un fattore che contribuisce, la BMAA. Il secondo passo è capire il trattamento, e ha sviluppato L-serine per farlo”. Come Cox, Bredesen crede che le placche di amiloide nel cervello dei malati di Alzheimer siano sintomi della malattia, piuttosto che la causa.

In effetti, il modo di fare ricerca del consorzio Brain Chemistry Labs è diventato un appuntamento fisso sulle riviste accademiche per così tanto tempo che, per alcuni, non sembra più così improbabile. Come il medico e scrittore Andrew Weil ha riassunto in breve: “ora, il lavoro di Cox non sembra più così distante dal mainstream”.

Lontano o no l’etnobotanico globetrotter sembra essere sempre ‘distante’, geograficamente. “Sono andato in ogni posto dove sapevamo che c’era un aumento delle malattie neurologiche”, ha detto Cox durante una delle nostre lunghe e sconnesse conversazioni a Jackson. “Poi un giorno ho pensato: ‘perché non andiamo in posti dove non sono stati registrati casi di Alzheimer o Sla?’ Dove sono quei posti? Beh, devono essere luoghi in cui le persone hanno sistemi motoneuronali intatti, il che significa che possono invecchiare, così siamo andati in un villaggio in Giappone dove vivono le persone più anziane al mondo”.

Ogimi è un villaggio isolato di meno di 4mila abitanti nel distretto Kunigami di Okinawa, sito nella parte settentrionale dell’isola. Ogimi si pubblicizza come il Villaggio della longevità; ha il più elevato numero di centenari pro capite, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità. Decine di ricercatori e giornalisti sono approdati nel piccolo villaggio alla ricerca dei segreti di una vecchiaia sana. Hanno preso in considerazione qualsiasi fattore: anni di esercizio fisico, una comunità molto unita, una società matriarcale e una dieta ricca di tofu e patata dolce.

Cox ha visitato Ogimi sei volte: “queste persone sono sconvolgenti – ha detto – Sono andato ad intervistarli, e gli ho chiesto, ‘parlatemi delle guerra’.

‘Quale guerra?’, hanno risposto.

‘La guerra mondiale’.

‘Quale guerra mondiale?’

“Queste donne si muovono come ballerine. Una 98enne può piegarsi e toccare per terra con i palmi delle mani. Ho incontrato una 54enne che era venuta al villaggio dal Giappone continentale quando ha sposato il figlio di una matriarca. Sembra che abbia 19 anni. Per intuizione, le chiedo se ha una sorella, lei dice di sì, e quando tira fuori la foto, è come guardare il ritratto di Dorian Gray!”, racconta con entusiasmo Cox.

“Sono assolutamente serio sull’analisi della loro dieta”, dice. Cox ha intervistato dozzine di persone del posto, chiedendogli soprattutto della loro colazione, del pranzo o della cena. È andato al mercato e ha comprato campioni di tutti i prodotti locali. Ha anche camminato sulla spiaggia per raccogliere le alghe dopo aver osservato la gente del posto che lo faceva al tramonto. Ha spedito tutto al laboratorio, dove i suoi colleghi hanno analizzato la composizione molecolare della dieta Ogimi.

“Non ci crederai! Il popolo Ogimi assume dalle tre alle quattro volte il livello di L-serina rispetto a quello ingerito in media dagli americani nella loro dieta quotidiana – afferma Cox – Hanno il più alto contenuto di L-serina che abbia mai misurato in qualsiasi popolazione, sono in formissima e vivono per sempre!”.

 

Articolo di Rick Tetzeli apparso sul numero di Fortune Italia di marzo 2019.

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