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Antimicrobico resistenza: l’analisi di Luca Pani/VIDEO

La riflessione sull’antimicrobico resistenza condotta da Fortune Italia Health ha fatto emergere una serie di temi ricorrenti, sui quali abbiamo visto convergere la gran parte dei contributi raccolti. Abbiamo provato a scorrerli con l’aiuto di Luca Pani, professore di Psichiatria clinica presso il Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali della Leonard M. Miller School of Medicine dell’Università di Miami, professore di Farmacologia e Farmacologia clinica presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze dell’Università di Modena e Reggio-Emilia, già direttore dell’Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco) e membro dell’Ema (European Medicines Agency). Pani sottolinea l’importanza di un approccio multidisciplinare contro l’antimicrobico resistenza, ma anche di una nuova legge in Italia sulle partnership pubblico-privato.

 

  1. Professore, con lei vorremmo tirare un po’ le somme sui punti di maggior rilievo emersi nel corso nel corso di questa nostra riflessione sull’antimicrobico resistenza. La prima considerazione sulla quale la gran parte dei suoi colleghi intervistati in precedenza ha richiamato la nostra attenzione è che il contrasto richiede strategie e progettualità multidisciplinari. Lei concorda con questo approccio?

 

Sì, concordo. Ma innanzitutto consentitemi di esprimere il mio apprezzamento per la vostra scelta di mantenere viva l’attenzione per un tema e un dibattito che considero cruciali, e dei quali non ci si occupa mai abbastanza. Concordo sulla necessità di strategie multidisciplinari nel contrasto dell’Antimicrobico resistenza. Penso, per esempio, alle integrazioni abbastanza complesse tra epidemiologia, genomica e modellistica matematica, giusto per mantenerci su questioni molto ampie, che hanno lo scopo di analizzare la diffusione dei ceppi resistenti e i fattori di rischio, cioè gli elementi più importanti. L’approccio multidisciplinare è fondamentale, tra l’altro, per sviluppare nuove molecole, nuovi meccanismi di azione, e superare tutte le barriere che abbiamo ancora rispetto all’ingresso di nuovi antibiotici e/o alla considerazione delle potenzialità di vecchi o vecchissimi antibiotici che potrebbero essere riposizionati su questo terreno.

 

  1. La seconda questione sulla quale abbiamo riscontrato una certa unanimità riguarda l’importanza dell’innovazione diagnostica e il legame tra innovazione diagnostica e innovazione terapeutica. È un’analisi che condivide, e perché?

 

 

È un’analisi che condivido, per l’antibiotico resistenza in generale, per l’identificazione di ceppi batterici e non solo. Ma vorrei spingermi oltre. La diagnostica è, in realtà, terapeutica.  Quando parliamo di stewardship antibiotica, di come usare gli antibiotici, ormai è chiaro che non si deve procedere ad una terapia antibiotica in assenza di una diagnosi certa, se non si è convinti che la si debba proprio fare, a meno che il paziente non sia in pericolo di vita, ma in quel caso si superano tutte le linee guida. Oggi possiamo utilizzare tecniche di diagnostica molecolare avanzata come la PCR in tempo reale, ormai rapidissima, e che non richiede più, come un tempo, una giornata intera per giungere ad una diagnosi. O il sequenziamento del DNA, che dà risultati a velocità iperbolica per l’uomo, che ha tre miliardi di basi, quindi per una sequenza batterica l’esito è praticamente immediato.  Attraverso queste tecniche possiamo identificare gli agenti patogeni e i sottotipi dei profili di resistenza. A questo punto possiamo utilizzare il trattamento antibiotico, espandendolo verso le linee antibiotiche più ampie, totalmente nuove. È questa la pietra angolare dell’insieme e dell’integrazione tra la diagnostica e la terapia.

 

  1. A proposito di innovazione terapeutica, abbiamo raccolto opinioni un po’ diversificate. Alcuni sostengono che nel corso dell’ultimo decennio la ricerca ha messo a disposizione poca innovazione rispetto agli antibiotici da utilizzare nel contrasto dell’AMR, altri che ci sono state una quantità di molecole nuove e anche innovative. Qual è la sua opinione? E come si è evoluta l’innovazione terapeutica antibiotica nel corso dell’ultimo decennio?

 

 

Sono vere un po’ tutte e due le affermazioni. A un certo punto oltre 15 anni fa, come capita sempre quando non ci sono più ritorni degli investimenti, le aziende farmaceutiche hanno un po’ abbandonato questa linea. Il patto sociale richiede che si ricavino degli introiti per investire in obiettivi altamente innovativi, perché sappiamo che non tutte le molecole sulle quali si è investito andranno sul mercato, perché non tutte ci arrivano. Il fattore di rischio è molto, molto alto, e nel caso degli antibiotici ancora di più. I batteri mutano, quindi si può sviluppare una nuova molecola che poi non sarà utilizzata. Pensate a cosa è successo nel caso dei primi anticorpi monoclonali contro il Sars-CoV-2, che è mutato, e tutto quel lavoro non è servito più. Quindi, un po’ è vero che le aziende, ad un cero punto, hanno rinunciato. E cosa succede quando si interrompe una linea di ricerca aziendale? Si perdono tutte le memorie, si sopprime quella unità. È successo anche nel campo della psichiatria: non abbiamo più nuovi ansiolitici, siamo fermi a cinquant’anni fa, alle benzodiazepine.

Però, tornando agli antibiotici, non è vero che non sia stato sviluppato niente in questi anni, penso per esempio agli oxazolidinoni e ai lipopeptidi, che sono relativamente recenti. Quindi se si afferma che la scoperta di nuovi antibiotici, o la riscoperta di vecchi antibiotici, è ancora insufficiente, certamente questo è vero. Nel caso dei vecchi antibiotici c’è il problema del ritorno di investimento, perché sono ormai farmaci equivalenti (a brevetto scaduto, n.d.r.), e quindi se magari si scopre che un nuovo batterio molto aggressivo è totalmente sensibile alla penicillina G, che costa 2 euro al chilo, è chiaro che in questo caso non si generano ritorni in termini di utili.

Gli antibiotici di ultima generazione sono utilizzati al meglio in ambiente ospedaliero? Anche su questo tema abbiamo raccolto vari pareri. Alcuni facevano riferimento, soprattutto per le molecole innovative, ad una serie di linee guida che di fatto portano ad utilizzarle soltanto quando hai esperito tutti i tentativi possibili con altre molecole. Ma ciò riduce, spesso, l’utilizzo di queste terapie in fondo, per pazienti che sono particolarmente fragili e che rischiano di essere sottoposti alle terapie innovative quando ormai è troppo tardi e, probabilmente, funzionano meno bene che se fossero state utilizzate più tempestivamente. Qual è la sua esperienza in proposito?

È così. Usiamo gli antibiotici malissimo, e purtroppo l’utilizzo di quelli di ultima generazione in ambito ospedaliero non fa eccezione. Non c’è giorno che non mi arrivi una telefonata riguardante un ricoverato al quale, mi si dice, è stato somministrato questo o quell’antibiotico, ma non è andata bene, quindi si è deciso di passare ad uno nuovo. Alla mia domanda sulla esecuzione di un antibiogramma o di una coltura prima di decidere, mi si risponde che no, non c’era tempo, quindi si è deciso di cambiare terapia, ma senza certezza. Questa è una battaglia culturale immensa, a tutti i livelli. Le risposte che mi sento dare in casi di questo genere fanno riferimento al fatto che il medico, comunque, ne ha visti tanti di casi analoghi e sostiene che quel determinato antibiotico andrà bene. Ciò significa muoversi non avendo perfettamente idea di cosa ci sia dall’altra, cioè una specie, i batteri, che se è in condizioni ideali evolve ogni 20 minuti.

 

  1. Siamo nella stagione dei big data e dell’intelligenza artificiale, dovremmo essere maggiormente in grado di sviluppare ragionamenti come quelli che si facevano adesso in maniera documentata, di integrare e, soprattutto, di leggere i dati in modo intelligente. Ma da quello che le sento dire, e che ho sentito anche da altri suoi colleghi, siamo ancora un po’ distanti da tutto questo…

 

Credo che l’intelligenza artificiale e i big data saranno il futuro della medicina. Non soppianteranno i medici e gli uomini, come sostiene qualcuno, ma quelli che li utilizzeranno soppianteranno quelli che non vi faranno ricorso, questo è ormai abbastanza chiaro, e sta già succedendo, non è qualcosa di là da venire. Se pensiamo, per esempio, all’analisi di dati complessi, come i profili trascrizionali, omici, le interazioni proteina-proteina, nessun essere umano è in grado di fare cose del genere, invece per una macchina in grado di riconoscere i pattern tutto questo è possibile. Altrettanto vale per la identificazione dei target terapeutici. Torno alla esperienza recente del Sars-CoV-2, la proteina spike da non è stata identificata da un da un essere umano, ma attraverso una piattaforma guidata da un essere umano. Senza quella piattaforma e senza il consiglio di utilizzare il target spike, non saremmo arrivati al vaccino in tempi così stretti, mai visti in precedenza. Per quanto riguarda l’antimicrobico resistenza, queste piattaforme sono in grado di condurre analisi sofisticate e, attraverso il machine learning, identificare modelli di resistenza.

Non tutti i batteri evolvono con gli stessi modelli di resistenza. Quindi se identifichiamo il pattern, poi possiamo quasi anticipare ciò che accadrà, capire che il batterio sta evolvendo in una possibile direzione e decidere la condotta terapeutica migliore. Se dispongo della sensibilità del ceppo a due o tre antibiotici, evito di spingere con il mio comportamento terapeutico verso una resistenza che poi non mi consentirà di fare il secondo passaggio. Noi disponiamo della possibilità del foresight and planning, che ci consente potenzialmente di giocare d’anticipo, una capacità che i batteri possiedono solo come sistema collettivo. Ma tutto questo ci obbliga ad essere molto avanti, a pensare strategicamente guardando lontano, e sinora non abbiamo dimostrato di essere all’altezza di questa sfida nel contrasto dell’Amr.

 

 

  1. Professore, lei ci ha detto che c’è stata effettivamente una stagione nella quale le aziende farmaceutiche hanno trovato meno interessante investire in ricerca su antibiotici innovativi. Dall’altro lato registriamo un uso un po’ empirico degli antibiotici innovativi in ambiente ospedaliero. Come si fa a condizionare in maniera virtuosa questo contesto? Il regolatorio può esercitare una funzione su questo terreno?

 

Sì, se intende assumere un ruolo proattivo ed essere coinvolto, nel rispetto dei ruoli. Questa è una cosa che l’Fda (Food and Drug Administration, n.d.r.) fa abbastanza spesso, con cautela, insieme alle aziende, dando indirizzi chiari. Nel caso della resistenza antimicrobica il regolatorio può stabilire i requisiti per la ricerca, lo sviluppo e la produzione di nuovi farmaci. Ma la cosa più importante che può fare è promuovere e supportare, anche dal punto di vista economico, la ricerca indipendente.

Tutti comprendiamo che è veramente improbabile che un’azienda farmaceutica riprenda un antibiotico che ha cinquant’anni di vita, ormai diventato generico, per verificare la possibilità che magari un certo ceppo batterico super resistente, che sta facendo stragi, si sia dimenticato ormai di questo vecchissimo antibiotico, e faccia in modo, così, che ci si possa lavorare su, non necessariamente per cambiarlo, ma anche semplicemente per utilizzarlo in quanto tale. Il regolatorio in Italia può fare anche questo, oltre a ciò che già sta facendo, cioè una forte campagna informativa, culturale, di contrasto all’AMR, può favorire e sostenere la ricerca indipendente, attivando così un ciclo virtuoso.

 

  1. Come valuta il livello di coordinamento della ricerca e dei finanziamenti in questo ambito? Alcuni suoi colleghi hanno sottolineato la mancanza di continuità e l’inadeguatezza di queste politiche, che spesso finiscono per compromettere anche il buon esito di alcune imprese in pista. Il coordinamento, invece, aumenterebbe moltissimo il valore aggiunto di tutto ciò che si mette in campo. Qual è la sua opinione?

 

Immagino che lei si riferisca all’Italia, perché non è ciò che è accaduto qui negli Stati Uniti, dove c’è stata una enorme collaborazione pubblico-privato, e un grande coordinamento, a partire dai 10,3 miliardi di dollari investiti dall’Amministrazione Trump. Più in generale, penso che si debba cambiare la mentalità globale e l’antimicrobico resistenza sarà, tra l’altro, un punto di non ritorno nel coordinamento globale, anche in ottica One Health. Parliamo di utilizzo degli antibiotici nell’uomo, ma non dobbiamo dimenticare l’uso animale.

Ricordo riunioni infinite all’Ema, nel corso delle quali i miei colleghi inglesi segnalavano un ricorso molto contenuto agli antibiotici nella popolazione umana, mentre si continuava ad utilizzarne grandi quantità per gli animali, mettendo in discussione il buon esito della strategia complessiva. Il coordinamento è senz’altro uno dei punti cruciali per aumentare le nostre probabilità di successo in una battaglia che, al momento, non stiamo vincendo. L’altro elemento che un po’ vedo mancare è il follow up, cioè la capacità di verificare gli effetti delle politiche e delle azioni intraprese, facendo seguire altre azioni e assicurando la necessaria continuità. I provvedimenti spot non danno risultati.

 

 

  1. Se lei avesse la possibilità di disegnare una politica su questa questione, orientata fondamentalmente a rilanciare la ricerca, su che cosa investirebbe prioritariamente? Gli incentivi possono essere utili?

Servirebbe una nuova normativa sulle partnership pubblico-privato in Italia. Qui negli Stai Uniti c’è ed è molto forte, in Italia non c’è, ed è obiettivamente un problema. Si tratta di una legge molto importante, necessaria, e molto difficile da scrivere in Italia. Una volta fatto questo, è più facile dare incentivi, perché a quel punto esiste un contenitore, e questi incentivi dovrebbero essere utilizzati per spingere il sistema ad azioni innovative. Torniamo ad una delle riflessioni con le quali abbiamo aperto questa chiaccherata:  dobbiamo investire nel miglioramento delle tecniche di diagnostica molecolare, perché, lo ripeto, in questo caso la diagnosi è terapia. Sicuramente giocheranno un ruolo significativo, nel futuro, le piattaforme a Rna, così come anche gli anticorpi monoclonali, diretti sui batteri con caratteristiche molto selettive, che potranno cambiare continuamente in relazione al ceppo del batterio resistente sul quale possiamo costruire una espansione monoclonale con antibiotici. C’è da investire nella terapia con i fagi, che si annuncia promettente. E infine, ma non in ordine di importanza, sarà necessario un impegno rilevante per il machine learning.

Tutti elementi che possono contribuire a vincere una sfida straordinaria, che al momento, dati di mortalità alla mano, stiamo perdendo, anche a causa dell’uso scorretto degli antibiotici, che finisce per concedere un ulteriore vantaggio ad una specie, i batteri, che non ne ha alcun bisogno.

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